Сделай Сам Свою Работу на 5

Исследования, прекращающиеся раньше срока





 

Если исследования прекращаются раньше или позже намеченной даты, потому что проводящие их специалисты следят за результатами и выбирают наиболее подходящие по мере их поступления, шансы получить удовлетворительные для организаторов данные повышаются. Это происходит благодаря случайным колебаниям в числовых показателях. Речь идет о несколько усложненном способе, как можно повысить свои шансы выиграть в «орел – решку», используя вышеупомянутую стратегию: «Бросаем! Так, две из трех. Бросаем! Три из пяти? Бросаем! Пять из семи».

Снова и снова мы будем возвращаться в этой книге к одному и тому же принципу: если создать такую ситуацию, при которой у исследователя будет много шансов получить положительный результат, но использовать статистические тесты, предполагающие, что была лишь одна возможность, то можно очень сильно повысить вероятность получения ложноположительного результата. В этом состоит суть проблемы, с которой сталкиваются люди, скрывающие отрицательные результаты. Аналогичная проблема наблюдается и при выборе метода анализа результатов исследований, данные которых не были сокрыты.



Например, если подбрасывать монетку достаточно долго, то очень скоро можно дождаться, когда выпадут четыре орла подряд. Это не одно и то же, если сказать: «Сейчас я брошу монетку и выброшу четыре орла подряд» и сделать это. Мы знаем, что временной промежуток, в течение которого были собраны данные, позволяет выбрать ряд привлекательных для исследователя результатов, и это, как мы тоже знаем, приведет к созданию неправильного представления о лекарстве и неверному толкованию данных.

В исследовании CLASS на протяжении шести месяцев сравнивали новое обезболивающее под названием целекоксиб с двумя старыми препаратами. При приеме нового лекарства наблюдалось меньше проблем с желудочно-кишечным трактом, поэтому его прописывало все больше врачей. Годом позже выяснилось, что изначально планировалось провести еще одно исследование продолжительностью в один год. В течение более длительной проверки целекоксиб не подтвердил свою эффективность, но когда в отчет были включены только результаты за шесть месяцев, препарат засиял во всем великолепии. Именно эти результаты и были указаны в научной статье для публикации.



Нужно признать, что прекращение исследований раньше срока иногда может быть обоснованным. Например, часто прекращают проверку, если у пациентов двух различных групп наблюдаются очень весомые и явные различия в проявленном положительном эффекте, особенно если разница такая большая, такая недвусмысленная и информативная, что даже если отнести ее на счет побочных эффектов, ни один терапевт в здравом уме не продолжит прописывать неудачное лекарство и никто не станет пробовать дать его пациенту снова.

Однако тут надо быть очень осторожным. Некоторые ужасно искаженные данные просочились в науку благодаря людям, которые слишком полагались на такие случайно полученные результаты. Например, исследования по изучению свойств бисопролола во время сосудистой хирургии были остановлены раньше срока, когда в одной группе пациентов сильный сердечный приступ случился всего у двоих, а в контрольной группе, принимавшей плацебо, – у 18 человек. Был сделан вывод, что похоже, препарат очень эффективный и спасает жизни людей, поэтому в рекомендации по лечению были внесены соответствующие поправки. Но когда начали возникать подозрения, что во время предыдущих тестирований полезные свойства препарата были завышены, провели два новых больших исследования, которые обнаружили, что от бисопролола на самом деле не было никакой пользы.12 Первоначальные результаты оказались неверными и заставили исследователей прекратить проверку раньше срока после череды смертей, произошедших по случайному совпадению.



Здесь нужно прояснить, что комитет по этике, контролирующий проведение исследования, может сам иногда потребовать остановить проверку раньше срока, а проверка данных во время исследования представляет собой сложный этический вопрос. Если врачу кажется, что нашлись факты, подтверждающие наличие вреда от того или иного препарата, до окончания исследований (или же сходный этический вопрос – если обнаружено, что один препарат гораздо лучше другого), нужно ли в таком случае продолжать подвергать пациентов воздействию лекарства, которое может представлять серьезную опасность, только для того, чтобы дойти до конца, либо же отнести эти результаты на счет случайного совпадения? И нужно ли закрывать всю лавочку и завершать исследования, при этом зная о существовании потенциальной возможности, что такие случайные результаты могут попасть в медицинские статьи и создать неверное впечатление о лекарстве, а на их основе будут приниматься неверные решения о лечении больных в будущем? Особенно это беспокоит, если вспомнить, что после сокращенных исследований все равно нужно проводить более масштабные и длительные, подвергая риску новых людей, только для того чтобы проверить, были ли результаты аномальными.

Одним из способов, как можно уменьшить нежелательные последствия, вызываемые досрочным прекращением исследований, является разработка правил остановки экспериментальных работ, которые должны быть внедрены еще в самом начале. Эти правила должны быть тщательно разработанными и достаточно строгими, чтобы исключить возможность их применения при возникновении случайной вариации данных, которую можно наблюдать в любом исследовании на каком-нибудь этапе его проведения. Такие правила полезны, так как они ограничивают степень влияния человеческого суждения, которое может быть необъективным и предвзятым.

Однако какие бы мероприятия ни проводились для сокращения последствий от досрочных прекращений исследований, они все равно будут приводить к загрязнению данных. В обзоре от 2010 года были рассмотрены около 100 прерванных исследований и 400 сходных исследований, проведенных до конца в соответствии с планом. Результаты остановленных раньше срока исследований были лучше и завышали эффективность проверяемых лекарств примерно на четверть.13 При проведении другого недавнего обзора выяснилось, что количество исследований, остановленных раньше срока, удвоилось с 1990 года,14 что не очень хорошая новость. В любом случае к результатам исследований, остановленных раньше срока, нужно относиться по меньшей мере с большой долей скепсиса. В особенности потому, что в вышеупомянутых систематических обзорах отмечается, что исследования были прекращены досрочно без указания каких-либо причин.

Наконец, все эти факты нагнетают еще большую тревогу, если посмотреть на то, какие именно исследования останавливались раньше срока, кто их останавливал и для чего используются их результаты в настоящий момент.

В 2008 году четверо итальянских ученых свели вместе все рандомизированные исследования по проверке противораковых препаратов, которые были опубликованы в предыдущие 11 лет и были остановлены ради блага пациентов.15 Больше половины были опубликованы в течение трех прошедших лет, и это лишний раз свидетельствует о том, что данный вопрос становится все более актуальным. Отрасль разработки противораковых препаратов – быстро развивающая сфера медицины, которая постоянно находится на виду. Здесь время – деньги, а новые лекарства могут принести прибыль в кратчайшее время. Результаты 86 % исследований, остановленных раньше срока, использовались при обосновании подачи заявки на лицензию для выпуска новых препаратов на рынок.

 

Продленные исследования

 

Было бы ошибкой думать, что какой-то из описанных выше случаев представляет собой пример нарушения простых правил, которые должны бездумно выполняться. Исследование может прекратиться раньше по глупым, необоснованным причинам, однако его могут остановить до срока и по вполне объективным обстоятельствам. Подобным же образом может произойти обратное: иногда исследование может быть продлено обоснованно, но иногда продление исследования или включение в него результатов последующих периодов могут разбавить значимые данные и сделать их менее заметными в общей массе. Салметерол – ингаляторный препарат, используемый для лечения астмы и эмфиземы легких. То, что описано далее16 – если вы сможете понять все технические подробности до конца, – может испугать многих людей, поэтому помните, что это не руководство и здесь не приводится конкретных рекомендаций относительно того, какое лекарство хорошее, а какое плохое. Мы выявляем необъективные методы, которые иногда применяются компаниями при исследованиях всех типов лекарств.

Салметерол – бронхолитическое средство. Принцип его действия основан на расширении воздухоносных путей, благодаря чему астматику становится легче дышать. В 1996 году то тут, то там начали появляться сообщения о том, что салметерол иногда начинает оказывать противоположное действие, вызывая так называемый «парадоксальный бронхоспазм», и только ухудшает самочувствие пациентов. Критики-дилетанты часто игнорируют такие сообщения, так как, по их мнению, они не имеют отношения к науке, но они поступают неправильно. Вовсе не означает, что сообщения о таких случаях не имеют никакой ценности, так как их возникновение часто свидетельствует о первых признаках появления проблемы (или неожиданно выявленной эффективности).

Производитель салметерола, компания GSK, решила расследовать ранние отчеты о негативном действии препарата и организовала рандомизированные исследования. В них состояние пациентов, пользовавшихся аэрозолем салметерола, сравнивалось с самочувствием пациентов, в ингаляторах которых было лекарство-плацебо, то есть без активных веществ. Первичная конечная точка исследования была предварительно определена как «смерть от остановки дыхания и опасные для жизни состояния». Вторичная конечная точка исследования – такие случаи, как смерть от астмы (подгруппа смертей от остановки дыхания), смерть по любым причинам и смерть от астмы и опасные для жизни состояния, – опять все собрано в одну кучу.

Для исследования предполагалось набрать 60 000 больных и понаблюдать за ними в течение 28 недель. Исследователи должны были встречаться с пациентами через каждые 4 недели, чтобы узнать о динамике и проблемах. На протяжении 6 месяцев этого 28-недельного периода исследователей попросили докладывать о любых серьезных отрицательных явлениях у больных, которые были им известны, однако они не искали такие явления специально.

Потом случилась темная история, о которой в подробностях рассказали на страницах журнала Lancet несколькими годами позднее Питер Лурие и Сидни Вольф, изучив документы Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ. В сентябре 2002 года внутренний Комитет по контролю за исследованиями устроил заседание, на котором просмотрел результаты по всем 26 000 пациентам, обследованным в ходе проверки. Судя по конечной первичной точке – «смерть от остановки дыхания и опасные для жизни состояния», – салметерол был хуже плацебо, хотя разница была не очень статистически значимой. То же самое можно было сказать и о «смертях от астмы». Комитет уведомил GSK о следующем: вы можете проверить правильность результатов на еще 10 000 пациентах, чтобы подтвердить догадку, или завершить исследования с «дальнейшей публикацией результатов в кратчайшие сроки». GSK выбрала последнее и представила внутренний отчет об анализе данных на одной из научных конференций, заявив, что он «незавершенный и неокончательный». В Управлении по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ забеспокоились и решили внести изменения в текст на этикетке лекарства, где теперь должно было содержаться упоминание о том, что препарат вызывает «небольшое, но значительное повышение количества случаев смерти от астмы».

С этого момента начинаются интересные вещи. GSK выслала статистику по исследованию в Управление, однако предоставленные расчеты были произведены не при помощи метода, указанного в плане исследования, предоставленного до начала работ, который предполагал, что общее количество случаев этих неблагоприятных событий должно учитываться за 28-недельный период исследований, когда такие события тщательно отслеживались, что вполне логично. Вместо этого GSK выслала цифры за весь 12-месячный период: и за 28 недель, когда неблагоприятные эффекты тщательно отслеживались, и за 6 месяцев после окончания исследования, когда поиск неблагоприятных событий активно не велся, поэтому они реже фиксировались в отчете. Это означает, что большое количество неблагоприятных состояний, имевших место в течение 28-недельного периода исследований, понизилось за счет данных более позднего периода, в результате чего проблема стала выглядеть гораздо менее значимой.

Если вы посмотрите на таблицу, приведенную в статье из журнала Lancet, вы увидите, как уловка GSK отразилась на данных. Не расстраивайтесь, если поймете не все. В таблице есть и простая, и сложная для понимания информация. «Относительный риск» описывает, насколько чаще у пациента возникло бы какое-либо событие (например, смерть), если бы он находился в группе, принимавшей салметерол, в сравнении с группой, которая получала плацебо. Так, значение относительного риска, равное 1,31, означает, что вероятность наступления этого события (например, смерти) на 31 % выше.

Цифры в скобках означают 95 %-й доверительный интервал. Если цифра за скобками, обозначающая относительный риск, это наша точечная оценка для измерения разницы в риске между двумя группами (салметерол и плацебо), то 95 %-й доверительный интервал говорит нам о том, насколько можно быть уверенным в этом результате. Статистики будут выстраиваться в очередь, чтобы дать мне пинка, если я все упрощаю, но по сути, если вы проводите тот же эксперимент, на тех же пациентах, в той же стране сотни раз, то все равно каждый раз будете получать немного разные результаты просто из-за действия фактора случайности. Но при совпадении в 95 случаях из 100 истинный относительный риск будет лежать где-то между двумя противоположными точками в 95 %-м доверительном интервале. Если вы знаете лучший способ объяснить это в трех словах, то мой адрес электронной почты вы найдете в конце книги.

 

 

GSK не уведомила Управление, какой именно набор результатов был передан. Только в 2004 году в госведомстве поинтересовались промежутком времени, за который были предоставлены результаты, и в фармацевтической компании ответили: за 12 месяцев. В Управлении остались недовольны ответом, однако это недовольство было выражено в вежливой форме: «Сотрудники нашего отдела предполагали, что будут высланы только данные за период 28 недель, так как именно 28-недельный период представляет интерес с точки зрения клинических испытаний». В госведомстве потребовали предоставить данные за период 28 недель и сказали, что вся информация, которую намереваются внести в инструкцию к лекарству, будет составлена на основе этих данных. При их изучении, как видите, картина эффективности лекарства становится куда более мрачной. Прошло два года после окончания испытаний, прежде чем их результаты были опубликованы в научных изданиях и изучены врачами. Также понадобилось много времени, чтобы наконец внести изменения в инструкцию к лекарству, где пациентам объяснялись результаты исследования.

Как подчеркнули Лурие и Вольф, из этой истории можно извлечь два интересных урока. Во-первых, у компании была возможность помешать распространению информации о негативных результатах и не дать дойти ей до пациентов и врачей, несмотря на то что производитель был хорошо осведомлен, что препарат был популярен и широко использовался на протяжении долгого периода времени (с подобным мы уже сталкивались ранее). И во-вторых, мы бы никогда не узнали обо всех этих событиях, если бы о деятельности Экспертной комиссии Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ не было хотя бы частично известно публике. Когда за проблемой следит много глаз, легче заметить скрытые подтасовки в данных. И с этим мы уже раньше сталкивались.

GSK написала письмо в журнал Lancet о том, что данные за 12 месяцев были единственными данными, проанализированными Комитетом по контролю за исследованиями, который является независимым от компании органом (исследования проводила КИО).17 В нем говорилось, что о рисках сообщалось незамедлительно, а врачам, выписывавшим салметерол, высылались письма в январе 2003 года, когда исследования были официально остановлены. Соответствующее информационное сообщение появилось на сайтах GSK и Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных веществ, где говорилось о том, что препарат был проблемным лекарством.

 

 








Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту:



©2015 - 2024 stydopedia.ru Все материалы защищены законодательством РФ.