Суточный баланс ХС в организме

Равновесие поступления ирасхода ХС означает поддержание холестери­нового гомеостаза не только в целом организме, но и в клеточных мембранах. Однако выведение ХС из организма или отдельной клетки представляет собой большую проблему, нежели его поступление. Это обусловлено тем, что хотя практически каждая клетка организма (за исключением эритроцита) способна синтезировать ХС, однако только клетки печени, надпочечников и половых же­лез способны окислять ХС для его последующего выведения. Остальные клетки отдают неиспользованный для синтеза мембран ХС специальным акцепторам - липопротеинам высокой плотности (ЛПВП), которые транспортируют его к ос­новному органу экскреции ХС - к печени. Гепатоциты окисляют поступивший из тканей ХС в желчные кислоты и таким образом выводят его из организма.

Именно окисление ЛС в желчные кислоты наиболее значимо в количествен­ном отношении (см. выше), это - практически единственно эффективный путь выведения ХС из организмаНеобходимо отметить, что большая часть синтезированных желчных кислот не сразу выводится из организма, а подвер­гается многократной (до 10 оборотов) энтерогепатической рециркуляции, уча­ствуя во всасывании жиров в кишечнике. Примерно лишь 10-15% поступивших в кишечник желчных кислот необратимо связываются с пищевыми волокнами и выводятся в таком виде из организма, а вместо экскретированных желчных ки­слот в печени синтезируются новые, т.е. окисляются новые молекулы ХС. От­сюда следует, что если повысить количество необратимо связанных в кишечни­ке желчных кислот (например, употреблением большого количества клетчатки или применением так называемых секвестрантов желчных кислот типа холестирамина), то можно ускорить процесс выведения ХС из организма, и, следо­вательно, уменьшить содержание ХС в крови.

Баланс ХС в клетке

Из приведенных выше данных видно, что большую часть ХС организма (около 100 г) составляет ХС клеточных мембран. Мембранный ХС, наряду с фосфолипидами и белками, обеспечивает регуляцию микровязкости липидного бислоя мембраны, что определяет такие ее функции, как избирательная прони­цаемость, активность ферментов и рецепторов, характер межклеточных взаи­модействий, некоторые механические свойства (эластичность и деформируе­мость) и т.д. В связи с тем, что микровязкость липидного бислоя клеточных мембран теплокровных животных представляет собой достаточно жестко регу­лируемый параметр, содержание ХС в мембране должно быть также стабильно, оно может варьировать в лишь незначительных пределах Избыток ХС в мем­бране приводит к нарушению важнейших функций мембраны, и, в конечном итоге, к гибели клетки Таким образом, в клетке существуют механизмы, обес­печивающие поддержание определенного стабильного содержания ХС в мем­бране и в клетке.

Баланс ХС в клетке (за исключением эритроцитов, гепатоцитов, клеток коры надпочечников и половых желез) складывается в результате следующих основных процессов

Поступление ХС:

1. Синтез ХС;

2.Поступление ХС в клетку в составе липопротеинов низкой плотности
(ЛПНП).

Расход ХС

1. Образование новых клеточных мембран (процессы пролиферации, регенера­ции, репарации);

2. Удаления неиспользованного ХС с помощью ЛПВП.

Примечание. В норме процессы синтеза и поступления ХС уравновешены с процесса­ми его утилизации и удаления. Если процессы 1-2 > 3+4, то происходит внутриклеточное накопление ХС в виде его эфиров (ЭХС), что позволяет избежать повышения содержания ХС в мембране. При необходимости (например, при активации клеточного деления) внутрикле­точные запасы ЭХС могут быть гидролизованы. а свободный ХС может использоваться клеткой. Однако этот своеобразный механизм, защищающий мембрану от избытка ХС, обла­дает очень ограниченной емкостью. Чрезмерное накопление ЭХС в клетке приводит к нару­шению ее структуры и функций (например, макрофаг, содержащий в цитоплазме большое количество ЭХС, морфологически идентифицируется как «пенистая клетка»); в конечном итоге такая клетка погибает.

Таким образом, депонирование ЭХС представляет собой лишь кратковременный спо­соб утилизации избытка поступающего в клетку ХС.

С другой стороны, сумма процессов 1+2-const, т.е. является некоей постоянной вели­чиной, Если возрастает поступление ХС извне (2) , то внутриклеточный синтез ХС (1) тормо­зится, и наоборот. Механизмы такого рода отрицательной обратной связи будут рассмотрены ниже.

Рассмотрим более подробно процессы синтеза ХС, а также его поступле­ния и удаления с участием ЛП плазмы крови.

Синтез ХС

Синтез ХС - многостадийный процесс, в котором участвуют не менее 25 ферментов. Однако с практической точки зрения, синтез ХС можно разделить на 3 основные стадии: 1 - синтез мевалоновой кислоты, 2 - образование сквалена из мевалоновой кислоты и 3 - циклизация скаалена и образование ХС.

Реакция, регулирующая скорость биосинтеза ХС в целом, - восстановле­ние гидроксиметилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) в мевалоновую кислоту, катали­зируемое ГМГ-КоА-редуктазой.Этот фермент подвержен ряду регуляторных влияний. В частности, установлено, что скорость синтеза редуктазы имеет чет­кий циркадианный ритм: максимум ее приходится на полночь, минимум - на утренние часы. Активность этого фермента возрастает при введении инсулина, гипофизэктомии, действии ионизирующей радиации, что приводит к усилению синтеза ХС и повышению уровня ХС в крови. Напротив, подавление синтеза ХС при голодании, введении глюкагона, глюкокортикоидов и больших доз ни­котиновой кислоты обусловлено угнетением редуктазы. Наиболее интересен факт, что сам ХС регулирует собственный синтез по принципу обратной связи путем снижения активности ГМГ- Ко А- редуктазы (см. схему 1.)

Схема I

АЦЕТИЛ-КоА … ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗА … МЕВАЛОНОВАЯ КИСЛОТА

…

СКВАЛЕН

…

ХОЛЕСТЕРИН

Предполагается, что сам ХС или продукты его окисления, действуя на уровне ДНК, могут угнетать синтез редуктазы или индуцировать синтез фер­ментов, разрушающих ее. И в первом, и во втором случае скорость образования мевалоновой кислоты, осуществляемая ГМГ-КоА-редуктазой, значительно снижается, что, в свою очередь, приводит к угнетению синтеза ХС.

Примечание. Впоследние годы в ряде стран успешно завершился поиск фармакологи­ческих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктэзы, способных ингибировать процесс синтеза ХС из клетки. Такими соединениями оказались так называемые «статины» (ловастатин, симвастатин, правастатин) - антибиотики, синтезируемые рядом грибов, которые структурно сходны с лактоном мевалоновой кислоты. Статины эффективно снижают синтез ХС в клетках, что приводит к понижению его уровня в крови, а также к ускорению катаболизма ЛПНП. Селек­тивные ингибиторы синтеза ХС обладают следующими особенностями действия: 1) в усло­виях блокады синтеза собственного ХС клетки переходят на режим перераспределения и утилизации ХС ЛП плазмы крови; 2) поскольку синтез ХС и его внутриклеточная концен­трация - главные регуляторы (ингибиторы) синтеза ЛПНП-рецепторов, то снижение синтеза и содержания ХС в клетке под действием статинов приводит к резкой стимуляции синтеза и увеличения активности ЛПНП-рецепторов, что ускоряет рецептор-опосредованный захват и катаболизм ЛПНП. "Эффект стимуляции синтеза рецепторов может достигать 200%, т.е. даже одна нормальная аллель гена ЛПНП-рецептора в клетках гетерозигот с семейной гиперхолестеринемией может производить нормальное количество ЛПНП-рецепторов. Это дало повод назвать ловастатин и его аналоги «волшебным» лекарством для лечения гетерозигот с се­мейной гиперхолестерннемией.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: