Сделай Сам Свою Работу на 5

Структурные изменения в мозге больных шизофренией





В мозге многих больных шизофренией обнаруживаются изменения в медиальной лобной доле (парагиппокампальная извилина, гиппокамп и миндалина). Эти зоны участвуют в сборе и обработке информации из коры.

Дофаминовая гипотеза происхождения шизофрении

В различные периоды времени возникали биохимические теории, в соответствии с которыми в возникновении шизофрении участвовали ацетилхолин, g-аминомасляная кислота (ГАМК), норадреналин, опиаты, пептиды и другие молекулы. Однако в последние 30 лет наибольшее внимание приковано к дофамину. В начале 50-х годов, сразу после успешного начала использования неролептиков (антипсихотиков) для лечения психозов, в том числе шизофрении, было замечено, что у шизофреников в ходе такой терапии развивается паркинсонизм. Подобные наблюдения навели на мысль о том, что нейролептики снижают уровень дофамина в организме. Эти и другие факты подтверждали участие дофамина в развитии шизофрении (табл. 18.10). В соответствии с гипотезой происхождения шизофрении эту патологию рассматривают как проявление гипердофаминергии. Противоположно, болезнь Паркинсона может рассматриваться как состояние гиподофаминергии.



 

Аргументы в пользу дофаминергической гипотезы происхождения шизофрении

ü Нейролептики (антипсихотики) часто вызывают паркинсонизм, что привело к заключению об их способности снижать уровень дофамина.

ü Действие нейролептиков направлено на снижение биологической активности дофамина в мезолимбических дофаминовых нейронах.

ü Другие лекарственные препараты (в частности, L-ДОФА, амфетамин), которые оказывают дофамин-миметическое действие на его метаболизм, вызывают симптомы шизофрении.

ü Длительное лечение нейролептиками приводит к снижению уровня гомованилиновой кислоты в цереброспинальной жидкости и улучшению клинического состояния больных.

ü Выраженность антипсихотического действия большинства нейролептиков коррелирует с их связыванием с D2 рецепторами.

ü При анализе трупного материала и результатов позитронной томографии отмечено, что в мозге больных шизофренией увеличена плотность D2 рецепторов.



 

Результаты биохимических исследований относительно выяснения роли дофамина в патогенезе шизофрении можно разделить на три группы.

1) Определение количества дофамина в ткани мозга. Большинство исследователей обнаружили его увеличение, хотя полученные ими данные значительно варьировали.

2) Определение метаболитов дофамина в ткани мозга и биологических жидкостях. Особое внимание было уделено гомованилиновой кислоте как наиболее важному метаболиту у человека. У больных шизофренией её уровень оказался существенно повышенным, он снижался в ходе лекарственной терапии. Однако данные опять значительно варьировали.

3) Определение дофаминовых (D) рецепторов. Количество D2 рецепторов увеличено в мозге при шизофрении. Важным обстоятельством явилось установление зависимости между выраженностью антипсихотического действия нейролептиков и их способностью конкурировать in vitro с дофамином за связывание с D2 рецепторами.

Получив такие данные, неудивительно, что усилия исследователей сосредоточились на дофаминовых рецепторах. Благодаря технологии клонирования генов, удалось обнаружить их 5 различных классов. Все они являются трансмембранными белками - гликопротеинами, сопряженными с G-белками. Рецепторы D2, D3 и D4 очень похожи между собой.

Все эти данные позволили несколько изменить первоначальную гипотезу. В настоящее время полагают, что для шизофрении характерно нарушение дофаминергической активности, которое не всегда сводится к её увеличению. В некоторых областях мозга дофаминергическая активность действительно может быть повышена, тогда как в других она в это же время снижена. Следует иметь в виду, что в развитии шизофрении могут принимать участие и другие нейромедиаторы, например, серотонин, самостоятельно или путем взаимодействия с дофаминергическими системами.



 

 

1.6. Эпилепсия и ее биохимические основы. Роль глутаматной и ГАМК медиаторных систем. Роль энкефалинов и реакций дезаминирования в провоцировании эпилептического приступа. Антиконвульсанты.

 

В настоящее время эпилепсия рассматривается как многоуровневый процесс возникновения спонтанной электрической активности. Возникновение этих разрядов может быть обусловлено как структурным дефектом мозга (врожденный или приобретенный), так и расстройствами регуляции ионного обмена в клеточных мембранах и синаптических связях.

Эпилепсия известна с древнейших времен. Эпилептические припадки отмечались у многих выдающихся людей, таких, как апостол Павел и Будда, Юлий Цезарь и Наполеон, Гендель и Данте, Ван Гог и Нобель.

Причины

Основной патофизиологический механизм эпилепсии — повышение синаптической проводимости, воздействие электрического поля эпилептогенного нейрона на соседние клетки, увеличение числа активно функционирующих нейронов, обеспечивающих некоторые механизмы так называемой гиперсинхронизации.

Исследования показывают, что эта болезнь возникает, когда определенная зона мозга повреждена, но окончательно не разрушена. Именно пострадавшие, но сохранившие жизнеспособность клетки служат источником патологических разрядов, а следовательно, и припадков. Иногда во время припадка возникает новое повреждение мозга, вблизи или в отдалении от прежнего. Так формируются дополнительные эпилептические очаги.

В основе эпилептического припадка лежит преобладание возбуждающих и снижение функции тормозящих медиаторов. Возбуждающие нейротрансмиттеры — такие, как аспартат и глутамат, являются как бы пусковым механизмом в развитии эпилептического припадка, а ингибирующие нейротрасмиттеры (в основном, ГАМК), способствуют завершению эпилептического разряда.

Биохимические механизмы эпилепсии связаны с расстройством ионных, медиаторных и энергетических процессов, Так, ионные сдвиги ведут к повышению мембранной проницаемости и усилению в результате этого деполяризации нейронов, их сверхвозбудимости. Снижение запасов глюкозы и накопление молочной кислоты в ткани головного мозга во время приступа являются причиной ацидотических сдвигов; усугубляющих гипоксию и снижающих уровень фосфатных соединений. Перед приступом часто обнаруживается метаболический алкалоз. Способствуют также эпилептическому разряду угнетение ГАМК - и дофаминергических систем и повышение активности ацетилхолиновых и аспарагиновых медиаторов.

Радикального метода лечения эпилепсии не существует, но в настоящее время с помощью медикаментозных средств можно добиться прекращения припадков в 60–80% случаев. Заболевание редко приводит к смерти или грубому нарушению физического состояния либо умственных способностей больного.

 

 

1.7. Рассеянный склероз и его биохимические основы.

 

Рассеянный склероз - это воспалительное заболевание спинного и головного мозга. Рассеянный склероз характеризуется появлением небольших участков воспаления с разрушением оболочек нервных волокон - миелина. Очаги воспаления чередуются со здоровыми участками, т.е. они "рассеяны". На месте участков воспаления со временем образуются рубцы.

В большинстве случаев начало рассеянного склероза приходится на 25-40 лет. Женщины болеют в 2 раза чаще мужчин.

Чаще всего при рассеянном склерозе наблюдаются слабость ног или руки и ноги с одной стороны с усилением рефлексов, расширением зон их вызывания. Как правило, выявляются рефлексы, которых в норме быть не должно, подергивания стоп и коленных чашечек. Может изменяться походка: больной ходит неуверенно, пошатываясь, широко расставляя ноги. Нарушаются координация движений, почерк. В некоторых случаях выражено дрожание рук, ног, головы, туловища, усиливающееся при попытках выполнить направленное движение, при волнении. Мышечный тонус может быть как пониженным, так и повышенным, особенно в ногах. Может изменяться речь приобретая отрывистый, скандирующий характер. Нередки нарушения мочеиспускания в виде задержки или недержания мочи.

Диагностика рассеяного склероза основывается на данных неврологического осмотра, магнитно-резонансной томографии, иммунологических методах исследования.

 

 

2. Понятие о наркотической зависимости.

2.1. Общая характеристика и основные критерии наркомании: а) развитие психической (психологической) зависимости от наркотика; б) физическая (физиологическая) зависимость; абстинентный синдром; в) тенденция к периодическому повышению дозы препарата.

 

У примитивно устроенных организмов цепочка реакций в центральной нервной систе-ме, начинающаяся под действием той или иной мотивации, например, голода, инстинкта продолжения рода и т.п., имеет минимальное число промежуточных звеньев и завершает-ся непосредственным достижением или недостижением цели. Достижение конечной цели является простейшим подкреплением, вознаграждающим фактором. У относительно вы-сокоразвитых организмов процесс достижения цели может быть разделен на большое число этапов. Завершение промежуточного этапа не вознаграждается конечным результа-том и, как установлено, существует система так называемого внутреннего подкрепления.

К категории предпочитаемых веществ – вероятных внутренних факторов подкрепле-ния – сейчас относят некоторые из опиоидных нейролептиков – β-эндорфини энкефали-ны(в большей мере – лей –энкефалин), а также нейротензин.Одновременно выявляются и нейропептиды, обладающие противоположным действием: вазопрессини, по-видимому, меланостатини тиролиберин.

Сущность наркомании состоит в подмене внешним химическим агентом естественного внутреннего химического вознаграждения.

Экзогенные опиаты – морфини его аналоги – являются эквивалентами внутренних опиоидов, взаимодействуя с теми же классами рецепторов головного мозга, что и опиод-ные нейропептиды. Характерно, что наиболее апробированным средством снятия абсти-нентных состояний у наркоманов является специфический блокатор опиатных рецепторов – налоксон, а также его аналоги.

Сложнее дело обстоит с рядом других наркотиков – кокаином, каннабиоидами, ЛСД, мецкалинамии др. В отношении некоторых из них рассматриваются гипотезы, аналогичные изложенной выше. В частности, катехоламины, особенно норадреналин, и серотонин, в определенных зонах мозга участвуют в процессах внутреннего подкрепле-ния. Об этом свидетельствует наличие зон, расположенных по ходу катехоламинергиче-ских и серотонинергических путей, раздражение которых (в том числе при хирургических операциях на мозге людей) вызывает ощущения удовлетворения, удовольствия и т.п. Многие из упомянутых выше наркотинов известны как агенты, вмешивающиеся в катехо-ламинергическую и серотонинергическую нейротрансмиссию.

Наркомания, т.е. синдром «я не могу жить без наркотика» имеет не психическую, а вполне реальную физиологическую причину. Возможный молекулярный механизм этого заболевания: опиаты, в том числе эндогенные, ингибируют аденилатциклазу клеточной мембраны и, таким образом, снижают концентрацию цАМФ. Этот эффект носит времен-ный характер, т.к. клетка компенсирует ингибированный фермент синтезом его дополни-тельных порций.

Более высокая суммарная концентрация фермента требует более высокой концентра-ции опиата для достижения такого же ингибиторного действия. Это точно соответствует медицинскому определению привыкания. Если затем ингибитор удалить отмывкой, то концентрация цАМФ достигает гораздо более высокого уровня, чем в норме, поскольку в клетке присутствует значительно больше нормального количества аденилатциклазы (рис. 1). Из-за множественности действия этого фермента на клеточный метаболизм его избы-ток сдвигает метаболический баланс и происходит нарушение деятельности клетки, по-добное синдрому абстиненции (лишения) у человека, зависимого от наркотика.

 

 

3. Нейрохимические механизмы действия алкоголя

3.1. Первичное действие алкоголя на мембрану нервных клеток, активация выброса моноаминных нейромедиаторов (норадреналин, дофамин, серотонин).

3.2. Алкогольдегидрогеназа и ее роль в метаболизме алкоголя. Ацетальдегид и его метаболические процессы. Образование «псевдомедиаторов» и опиатов. Связь метаболитов этанола с эндогенной опиатной системой.

 

Исследования биохимических механизмов алкоголизма привели к установлению трех важных фактов. Во-первых, этанол является мембранотропным агентом и может в кон-центрациях, вызывающих опьянение, менять состояние рецепторов и многих энзимов, ин-корпорированных в мембрану. Во-вторых, широко представленный в организме, особенно в печени, фермент – алкогольдегидрогеназа,участвующая в метаболизме многих регу-ляторных соединений (гамма-оксимасляной кислоты, ряда стероидов, некоторых биоами-нов и др.), вступает в контакт с поступающим извне этанолом и как бы отвлекается от ря-да нормальных функций, что, в свою очередь, ведет к отклонениям в синтезе ряда регуля-торов. В-третьих, наконец, алкогольдегидрогеназа быстро превращает часть поступающе-го этанола в ацетальдегид; последний может быть источником образования ряда биоак-тивных факторов и, кроме того, его прямое действие на мозг вызывает неприятные ощу-щения – синдром похмелья; далее ацетальдегид постепенно окисляется митохондриаль-ной ацетальдегидрогеназойи образующийся ацетат может служить для синтеза жирных кислот и т.п.

Ощущения, вызываемые ацетальдегидом, явились отправной точкой для создания ряда противоалкогольных средств, подавляющих ацетальдегидрогеназу, повышающих тем са-мым уровень ацетальдегида и ускоряющих, в результате, развитие тяжелого состояния по-сле приема даже небольших доз алкоголя. В практику вошел, в частности, такой ингиби-тор этого фермента, как тетурам, систематическое введение которого приносит опреде-ленную пользу в лечении алкоголизма. Особенно перспективными оказались воздействия, позволяющие на длительное время изменять активность двух указанных главных фермен-тов метаболизма этанола. В экспериментах на крысах-алкоголиках эффективной оказалась индукция аутоантител, связывающих эти ферменты.

Ацетальдегид, взаимодействуя с дофамином, может образовывать в организме так на-зываемый сальсолинол, а взаимодействуя с серотонином – метил-тетрагидро-β-карболин.

Эти соединения, имеют некоторое структурное сходство с морфином.

Ацетальдегид способен также тормозить один из этапов катаболизма дофамина – его окислительное дезаминирование, – так что накапливается промежуточный продукт – 3,4-диоксифенилацетатальдегид.Последний, взаимодействуя опять-таки с дофамином, об-разует тетрагидропаповеролин, способный, в свою очередь, превращаться в соединения, все более приближающиеся по структуре к морфину, в том числе – норморфин.

В последние годы прослежены метаболические пути, ведущие к образованию в орга-низме млекопитающих даже кодеина и морфина, хотя и в очень малых количествах. Более того, сейчас можно считать, что в микроконцентрациях многие соединения этого ряда по-стоянно представлены в мозге. Однако введение извне этанола и образование и него аце-тальдегида резко повышает уровень морфиноподобных соединений.

Установлена способность сальсолинола и других эндогенных аналогов морфина, обра-зующихся с участием ацетальдегида, служить как агонистами, так и блокаторами опиоид-ных рецепторов в зависимости от концентрации и других условий. Следствия такого взаимодействия могут состоять, во-первых, в подмене эндогенных факторов вознагражде-ния (на какой-то стадии приема алкоголя) и, во-вторых, если концентрация сальсолинола в организме алкоголика постоянно повышена (а это действительно так для определенной категории алкоголиков), то блокада рецепторов в отношении собственных эндогенных, наиболее адекватных, факторов вознаграждения может вызвать постоянное чувство не-удовлетворительности и побуждать к поиску наркотических средств.

Пока трудно отдать предпочтение одной из этих возможностей, но образование саль-солинола и подобных ему непептидных морфиноподобных соединений при алкоголизме указывает на вероятную связь опиоидной системы с механизмом алкоголизма. К этой мысли приводит тот факт, что классический блокатор опиатных рецепторов – налоксон, упоминавшийся в предыдущем вопросе, оказался полезен также при лечении алкоголизма.

Наконец, показательно, что у большинства алкоголиков возрастает уровень антител к морфиноподобным соединениям.

Богатый экспериментальный материал собран о роли катехоламинов и серотонина в развитии алкоголизма. Однократный приѐм этанола вызывает вначале усиленный выброс катехоламинов – дофамина и норадреналина, обусловленный, вероятно, мембранотроп-ным действием алкоголя на пресинаптические рецепторы (например, снижается актив-ность α2-адренергических рецепторов, тормозящих выход катехоламинов, подавляется активность энзимов, расщепляющих катехоламины, и активность системы обратного за-хвата катехоламинов терминалью). Секретируемые катехоламины входят в число факто-ров внутреннего вознаграждения, вызывающих эйфорическое состояние. После выброса катехоламинов срабатывает система обратной регуляции, которая не просто нормализует состояние системы, а создаѐт временный дефицит катехоламинов в синаптической щели и жидкостях организма. Возможно, это служит одним из побуждающих факторов к повто-рению приѐма этанола.

При развитии хронического алкоголизма состояние сниженного выхода, усиленной деградации и повышенного обратного захвата катехоламинов как бы закрепляется, создавая, как полагают, постоянный механизм, побуждающий к частому приѐму этанола для вре-менной коррекции этих нарушений. Полное прекращение приѐма алкоголя на стадии раз-витого хронического алкоголизма ведѐт к экстренной мобилизации всех существующих механизмов синтеза, выброса и сохранения катехоламинов в синаптической щели. Разре-гулированная на предыдущих стадиях система срабатывает так, что происходит не норма-лизация уровня катехоламинов, а чрезмерное возрастание их концентраций, в частности дофамина. Они участвуют в развитии абстиненции.

Сходной является, в общем, и динамика изменений выхода и превращений серотонина. Извращения его выброса могут быть связаны с эйфорией и галлюцинациями.

 

 

 








Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту:



©2015 - 2024 stydopedia.ru Все материалы защищены законодательством РФ.