Экспериментальные подходы к ограничению глутаматного каскада во время инсульта

В качестве профилактики инсульта необходимо лечить факторы риска, такие как гипертензия, сахарный диабет, курение и гиперлипидемия. При появлении преходящих признаков ишемии в целях снижения угрозы инсульта целесообразно назначение низких доз аспирина.

1.3. Болезнь Паркинсона. Симптоматика (моторные, вегетативные и психические проявления). Роль дофаминовой системы в генезе заболевания. Методы и перспективы лечения болезни Паркинсона.

Для болезни Паркинсона характерны тремор, брадикинезия (слабость и ограниченность двигательной активности) и ригидность мышц. Оно редко встречается в возрасте до 40 лет, но в возрасте свыше 50 лет этим заболеванием страдают 1% людей. Понятие паркинсонизм - более широкое. Оно включает и другие заболевания, которые сопровождаются вышеназванными симптомами.

Ключевым патологическим признаком болезни Паркинсона является дегенерация пигментных клеток в substancia nigra. В норме эти клетки синтезируют и используют дофамин в качестве нейромедиатора, за что и получили свое название - дофаминергические.

Весь процесс действия дофамина в качестве нейромедиатора можно разделить на 6 этапов.

1) Дофамин образуется из тирозина с помощью ряда ферментативных реакций. Ключевой реакцией этого синтеза является та, которую катализирует тирозин гидроксилаза.

2) На следующем этапе происходит депонирование дофамина в синаптические пузырьки. Дофамин направляется к месту этой своей своеобразной упаковки с помощью градиента рН. Градиент создает специальный белок, локализованный в везикулярной мембране. Он закачивает протоны в пузырек за счет гидролиза АТФ.

3) Высвобождается дофамин из места хранения механизмом экзоцитоза.

4) Затем происходит связывание дофамина с постсинаптическими рецепторами. Для этого медиатор диффузией проходит через синаптическую щель. Различают 5 классов дофаминовых рецепторов. В результате взаимодействия с ними дофамина активируется или ингибируется аденилатциклаза. Возможно, по крайней мере в одном случае, воздействие на другую сигнальную систему (фосфолипаза С и инозитолтрифосфатный механизм).

5) Затем происходит повторное поступление дофамина в пресинаптическое нервное окончание. Его обеспечивает специальный переносчик, который использует для своей работы энергию гидролиза АТФ. Он локализован в пресинаптической мембране. Дофамин, подвергшийся обратному поступлению, вновь включается в синаптические пузырьки и используется в качестве медиатора.

6) Часть дофамина разрушается в синаптической щели или в пресинатической терминали после повторного поступления с помощью моноамин оксидазы B (МАО-В). На рис.18.11 показаны также точки приложения действия лекарственных препаратов, которые используются для лечения паркинсонизма и те, которые, наоборот, вызывают явления паркинсонизма в качестве своего побочного действия.

Дегенеративный процесс, приводящий к нарушению вышеописанного механизма, является причиной существенного снижения синтеза дофамина, в результате падает его уровень в substantia nigra и corpus striatum (хвостатое ядро и путамен). Снижение уровня дофамина приводит к росту в клетках нигростриатальной системы отношения ацетихолин/дофамин, так как концентрация ацетилхолина не подвергается при этом значительным изменениям. Подобный дисбаланс служит причиной различных двигательных расстройств, наблюдаемых при болезни Паркинсона.

До сих пор непонятно, почему в механизме клеточного повреждения при этой патологии на первом месте находится повреждение дофаминергических клеток в substantia nigra. Отсутствуют доказательства участия генетического компонента при болезни Паркинсона. Частично, повреждение клеток может быть следствием процесса старения, поскольку, начиная с 25 лет, за каждые последующие 10 лет в substantia nigra исчезает 13% клеток. Установлено, что симптомы болезни Паркинсона появляются тогда, когда уровень дофамина в нигростриатальной системе снижается на 80%. Паркинсонизм могут вызывать вирусные инфекции, однако в настоящее время это встречается достаточно редко. У шахтеров в результате длительного контакта с высокими концентрациями Mn2+ также может развиваться этот синдром. Важной причиной паркинсонизма могут быть лекарственные средства (резерпин и нейролептики-антипсихотики), причем после прекращения терапии этими препаратами явления паркинсонизма могут исчезать.

Один из подходов в заместительной терапии болезни Паркинсона состоит в том, что L-ДОФА проходит через гематоэнцефалический барьер и превращается в мозге в дофамин

Как только стало известно (в начале 60-х годов), что в нигростриатальной системе снижается уровень дофамина, в лечении болезни Паркинсона началась новая эра.

В настоящее время имеются 3 подхода.

(1) До установления важности низкого уровня дофамина ведущим направлением была антихолинергическая терапия. Оно все ещё используется для лечения некоторых больных.

(2) Введение предшественников дофамина восстанавливает его уровень до близкого к норме. Сам дофамин не способен проникать через гематоэнцефалический барьер, поэтому сам по себе он не может использоваться при лечении. Препаратом выбора является L-ДОФА (L-3,4-дигидроксифенилаланин). Он проникает через гематоэнцефалический барьер и в последующем превращается в дофамин с помощью фермента ДОФА декарбоксилазы (другое название - декарбоксилаза ароматических аминокислот). Следует отметить, что большая часть поступающего в организм ДОФА подвергается декарбоксилированию в других периферических органах и тканях, и только 1% достигает мозга. Причем, использование более высоких доз не является решением проблемы, поскольку они вызывают тошноту и рвоту. Выход был найден в совместном введении в организм L-ДОФА и карбидопа, соединения, которое ингибирует активность ДОФА декарбоксилазы в периферических органах и тканях. При этом оно не проходит через гематоэнцефалический барьер и поэтому не тормозит превращение L-ДОФА в дофамин в мозге. Интересно, что высокобелковая диета является источником аминокислот, которые конкурируют с L-ДОФА при всасывании в клетки кишечника. Низкобелковая диета благоприятствует всасыванию этого соединения. Применение L-ДОФА стало основным способом лечения больных, страдающих болезнью Паркинсона. Собственно, сама диагностика болезни Паркинсона основана на ответной реакции на введение в организм L-ДОФА. Если после этого наступает улучшение, значит у пациента болезнь Паркинсона. В значительной части случаев у людей с явлениями паркинсонизма не наблюдается существенного улучшения состояния после введения L-ДОФА. К сожалению, через 5 лет приема благотворное влияние L-ДОФА исчезает, и тогда требуется альтернативная терапия. Введение агонистов дофаминовых рецепторов (бромокриптин), которые оказывают действие, подобное дофамину

В лечении болезни Паркинсона полезны и другие лекарственные препараты, которые оказывают влияние на метаболизм дофамина или являются нейропротекторами

Их использование базируется на знании механизмов снижения дофамина и повреждения substantia nigra нейротоксинами. Антивирусный препарат амантадин усиливает высвобождение дофамина из пресинаптических нервных окончаний дофаминергических клеток и, таким образом, увеличивает его концентрацию на постсинаптической мембране. Мазиндол ингибирует поглощение дофамина, опять-таки повышая концентрацию дофамина на постсинаптической мембране. Растет интерес к использованию L-депренила (селегилина). Предварительное введение этого препарата в организм животных препятствует развитию паркинсонизма, вызванного МФТП. Предполагается, что он оказывает нейропротекторное действие, уменьшая оксидантное повреждение клеток. Депренил ингибирует МАО-Б, снижая разрушение дофамина и, тем самым, увеличивая концентрацию последнего. Испытывается эффективность использования в клинике витамина Е в качестве антиоксиданта.

(3) Ещё один подход заключается в ведении в организм фибробластов с измененным геномом, позволяющим им продуцировать большое количество тирозин гидроксилазы, ключевого фермента в синтезе дофамина.

1.4. Болезнь Альцгеймера. Разновидности заболевания и их основные проявления. Связь болезни Альцгеймера с холинергической медиаторной системой.

Болезнь Альцгеймера относится к неизлечимым нейропсихическим заболеваниям, при которых наряду с нарушением поведенческих реакций наблюдается расстройство функций сознания. Встречается оно довольно часто и является наиболее известной причиной деменции - прогрессирующего угасания интеллектуальных функций, которая приводит к потере способности себя обслуживать. В большинстве случаев болезнь Альцгеймера не имеет генетической зависимости. Обычно она развивается в возрасте старше 65 лет, хотя может встречаться и раньше, и длится от 2 до 20 лет. Первым симптомом является потеря памяти. Заболевание неумолимо прогрессирует и заканчивается полнейшей беспомощностью.

Основным патоморфологическим признаком является дегенеративный процесс, характеризующийся потерей клеток в некоторых участках мозга (в частности, в корковом слое и гиппокампе). Многочисленные исследования направлены на выяснение причин болезни Альцгеймера. Внимание ученых привлек амилоидный b-протеин (АbП), основной компонент амилоидных бляшек, чрезвычайно характерных для этого заболевания. Термин "амилоидный" относится к широкой группе внеклеточных скоплений белка, обнаруженных при многих заболеваниях. Амилоидные белки, подобно крахмалу, обычно окрашиваются йодом в синий цвет, за что и получили своё название. Согласно одной гипотезе (амилоидного каскада) накопление АbП вызывает патологические изменения в мозге людей с болезнью Альцгеймера. Другие изменения, наблюдающиеся при этом заболевании, такие как нейрофибриллярные клубки и изменения сосудов, являются вторичными. АbП образуется из своего предшественника, названного "предшественником амилоидного белка" (ПАБ). Ген белка-предшественника локализован в 21 хромосоме, близко к месту, изменяющемуся при синдроме Дауна (трисомия 21). Наверно, поэтому больные синдромом Дауна, которые дожили до 50 летнего возраста, часто поражаются болезнью Альцгеймера.

ПАБ - это трансмембранный белок, состоящий из 770 аминокислотных остатков. АbП - пептид, состоящий из 39-42 аминокислот, который отщепляется в результате протеолиза от С-конца ПАБ. Он то и образует нерастворимое внеклеточное скопление. Расщепление ПАБ могут катализировать две различные протеазы. В результате действия одной из них, получившей название секретаза, образуется растворимый фрагмент, содержащий в своем составе только часть АbП (рис.18.12). Вторая является лизосомальной протеазой, в результате её действия образуется фрагмент, содержащий полную последовательность АbП. Предполагается, что именно этот фрагмент накапливается во внеклеточном пространстве и приводит к формированию гистопатологических признаков, присущих болезни Альцгеймера.

Гипотеза амилоидного каскада ПАБ может подвергаться превращению двумя путями. Первый включает секретазу, действие которой приводит к образованию пептидов, которые не содержат полную аминокислотную последовательность амилоидного b-протеина (АbР). Эти пептиды раствориы в воде и не осаждаются с образованием амилоида. В соответствии со вторым путем действие эндосомальных-лизосомальных протеаз(ы) приводит к образованию амилоидного b-белка или пептидов, содержащих его полную аминокислотную последовательность в своем составе. Такие пептиды выпадают в осадок с образованием амилоида. Предполагается, что это приводит к формированию нейрофибриллярных клубочков и смерти клетки.

В некоторых случаях болезни Альцгеймера, особенно с ранним началом заболевания, были обнаружены мутации на С-конце ПАБ. Белковые фрагменты, которые образовываются в результате таких мутаций, содержат в своем составе АbП. Однако роль этих фрагментов до настоящего времени неясна.

Второй часть гипотезы амилоидного каскада в развитии болезни Альцгеймера основывается на том, что АbП и фрагменты, содержащие этот белок, прямо или косвенно являются нейротоксичными веществами. Замечено, что в нейронах в присутствии АbП может увеличиваться внутриклеточная концентрация Са2+. Уровень же Са2+ способен оказывать регуляторное влияние на активность некоторых протеинкиназ, которые катализируют фосфорилирование tau-белка. Таким образом, повышение уровня Са2+ может привести к гиперфосфорилированию tau и образованию спаренных спирализованных нитей, характерных для нейрофибриллярных клубочков.

Гипотетическая схема последовательности событий, вовлекаемых в развитие некоторых случаев болезни Альцгеймера

Мутации гена ПАБ обнаружены только в небольшом количестве случаев этого заболевания, поэтому равновероятно существование и других патогенетических механизмов.

Гипотеза зачастую хороша не тем, что она правильная, а тем, что она стимулирует дальнейшие исследования. В частности, ключевым моментом, требующим в дальнейшем выяснения, является ответ на вопрос, первично ли накопление АbП в развитии болезни Альцгеймера или это вторичное событие, которое развивается вследствие неизвестных ещё более ранних явлений? Существуют и другие гипотезы происхождения этого заболевания, которые представляются менее вероятными на сегодняшний день. Так, было замечено, что в составе бляшек при болезни Альцгеймера часто содержится повышенное количество алюминия. Это позволило предположить, что одной из причин заболевания является увеличенное поступление его в организм с пищей. Одновременно возник вопрос, в действительности ли увеличенное отложение алюминия в бляшках вызывает болезнь Альцгеймера или уже поврежденные каким-то другим процессом клетки приобретают способность усиленно поглощать алюминий? Ответа на этот вопрос на сегодняшний день нет. С другой стороны, в ткани мозга людей, умерших от болезни Альцгеймера, часто обнаруживается существенное снижение ацетилхолина и других нейромедиаторов, однако эти изменения представляются вторичными, возникшими вследствие повреждения клеток при этом заболевании.

С раскрытием механизмов развития болезни Альцгеймера связывают разработку эффективных тестов его диагностики и лечения. К примеру, большое значение могли бы иметь соединения, которые бы ингибировали образование АbП или делали бы его растворимым в воде. В настоящее время точный дигноз болезни Альцгеймера чаще ставится на аутопсии при обнаружении характерных бляшек. Перспективной представляется разработка теста, основанного на определении количества ПАБ в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) с помощью специфических моноклональных антител. Считают, что в ЦСЖ людей, страдающих этим заболеванием, его уровень существенно (~ в 3 раза) ниже, чем у здоровых людей. В настоящее время нет специфической лекарственной терапии болезни Альцгеймера, хотя все более и более реальной становится возможность с помощью препаратов влиять на накопление АbП в тканях. Такой перспективой, в частности, обладает выделенный из мозга фактор роста нервов. В некоторых областях мозга больных его количество снижено. Сейчас изучается терапевтический эффект от его использования у экспериментальных животных, у которых хирургическим путем была вызвана нейрональная дегенерация.

1.5. Шизофрения. Наследственная предрасположенность, основные проявления и биохимические основы шизофрении. Рассогласованность в работе основных нейромедиаторных систем как основа психических нарушений при шизофрении.

Шизофренические расстройства относятся к умственным расстройствам. Для них характерна психотическая симптоматика, отражающая изменения со стороны мышления, чувств и поведения. Причина или причины шизофрении на сегодняшний день неизвестны.

Генетическая основа

Проведенные генетические исследования показали большое значение генетического фактора в происхождении шизофрении. К примеру, вероятность развития шизофрении у ребенка, у которого оба родителя имеют это заболевание, составляет 39%. Среди монозиготных близнецов заболеваемость шизофренией совпадает в 47% случаев. Однако неизвестно, является ли шизофрения моногенным, полигенным или многофакторным состоянием.

Поиск генов, ответственных за развитие этого заболевания, привел к противоречивым результатам. Сначала было обнаружено, что соответствующий локус находится на 5 хромосоме. Однако эти данные не нашли подтверждения в последующих исследованиях, и вопрос остается открытым.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: