Функционирование нервно-мышечных синапсов и их блокада

Основные биохимические нарушения функционирования нервной ткани.

Психические болезни(устар. – душевные болезни), заболевания человека, характеризующиеся расстройствами психики. Нарушается отражение объективной реальности, изменяются самосознание, отношение к окружающему и поведение.

Одни психические болезни возникают в результате первичного поражения головного мозга с последующим нарушением деятельности организма в целом, другие – вследствие заболевания тех или иных органов с вторичным нарушением психических функций.

Причинами психической болезни могут быть наследственное предрасположение, инфекции, интоксикации, заболевания головного мозга (травмы, опухоли и др.), желез внутренней секреции, внутренних органов, авитаминозы, психические травмы. В других случаях имеют значение нарушения внутриутробного развития.

1.1. Биохимические основы миастении гравис.

Для этого заболевания характерны периодические приступы мышечной слабости. В заболевание преимущественно вовлекаются мышцы, которые иннервируются черепно-мозговыми нервами. Улучшение наступает после приема лекарственных препаратов, ингибирующих ацетилхолинэстеразу. При миастении гравис, по непонятным причинам, в организме образуются аутоантитела против ацетилхолиновых рецепторов, локализованных в нервно-мышечных синапсах. Эти антитела вызывают разрушение рецепторов и, таким образом, приводят к заметному уменьшению их количества.

Функционирование нервно-мышечных синапсов и их блокада

Схематическое изображение некоторых событий, происходящих в нервно-мышечном синапсе Часть нервного окончания расположена в тесном соседстве с мышечной концевой пластинкой. Весь процесс, посредством которого АХ стимулирует свой рецептор, можно разделить на 6 этапов. Ац - ацетил; КоА - кофермент А; АХ - ацетилхолин; АХЭ - ацетилхолинэстераза; АХР - ацетилхолиновый рецептор.

На рисунке схематически изображен нервно-мышечный синапс и основные события, которые там происходят. Синапс состоит из нервного окончания, отделенного от постсинаптического пространства синаптической щелью. В синапс вовлечена также специальная часть мембраны миоцита (мышечного волокна) - моторная концевая пластинка. В синаптических ямках в непосредственной близи к нервному окончанию содержится большое количество ацетилхолиновых рецепторов (АХР). Каждый нервно-мышечный синапс содержит несколько миллионов рецепторов. По меньшей мере, 400 тысяч из них обеспечивают ток ионов, достаточный для деполяризации концевой пластинки, развития потенциала действия и последующего сокращения мышцы.

Весь процесс проведения нервного импульса в мышцу можно разделить на 6 этапов.

1) В цитозоле нервного окончания синтезируется ацетилхолин (АХ). Реакцию взаимодействия ацетил-КоА с холином с образованием АХ и КоА-SH катализирует фермент - холинацетилтрансфераза или ацетилхолинэстераза (АХЭ).

2) Затем АХ включается в малые мембраносвязанные частицы, получившие название "синаптические пузырьки".

3) На следующем этапе происходит высвобождение АХ из синптических пузырьков в синаптическую щель. Это происходит путем экзоцитоза, который включает слияние пузырьков с пресинаптическими мембранами. Этот процесс в достаточной степени комплексный (рис.18.8). Импульс достигает нервного окончания и деполяризует его плазматическую мембрану. Деполяризация приводит к непродолжительному открытию потенциалозависимых Са²⁺-каналов в этой мембране. Поскольку концентрация Са²⁺ вне клетки более чем в 1000 раз превышает концентрацию свободного Са²⁺ внутри её, он устремляется внутрь нервного окончания. Растущая концентрация Са²⁺ в его цитозоле и приводит к высвобождению ацетилхолина в синаптическую щель.

Система ионных каналов в нервно-мышечном синапсе

4) Высвободившийся АХ быстро диффундирует через синаптическую щель к рецепторам, локализованным в синаптических складках. Связывание двух молекул АХ с рецептором приводит к конформационной перестройке последнего. Тогда в рецепторе открывается специальный канал, с помощью которого через мембрану проникают катионы. Поступление ионов Na+ приводит к деполяризации мышечной мембраны и формированию потенциала концевой пластинки. Это, в свою очередь, обусловливает деполяризацию прилежащих мышечных мембран и генерацию потенциалов действия. Последний распространяется на все мышечное волокно, и оно сокращается.

5) Когда канал закрывается, АХ подвергается гидролизу под влиянием АХЭ. Происходит следующая реакция:

Ацетилхолин + Н2О ® Ацетат + Холин

Большое количество этого важного фермента присутствует в базальной пластинке синаптического пространства.

6) Холин путем активного транспорта возвращается в нервное окончание, где он может повторно использоваться для синтеза ацетилхолина.

Ацетилхолиновый рецептор в нервно-мышечном синапсе выполняет функцию ионного канала,обеспечивающего прохождение Na+ и K+, открываемого медиатором

Все 5 субъединиц пронизывают мембрану и участвуют в образовании ионного канала. В отсутствие ацетилхолина канал закрыт. Когда с рецептором связываются 2 молекулы медиатора, по одной к каждой из a-субъединиц, белок подвергается конформационной перестройке. В результате на 1мс открывается ионный канал. За этот период Na+ входит, а К+ выходит из мышечной клетки. Поступление в мышечное волокно (клетку) Na+ приводит к деполяризации плазматической мембраны. Возникает потенциал концевой пластинки. В силу такого механизма рецептор к ацетилхолину называют ионным каналом, открываемым нейромедиатором. Его следует отличать от двух других типов каналов, открывающихся механическим или электрическим путем.

При миастении гравис аутоантитела повреждают рецепторы к ацетилхолину и уменьшают их количество

Электрофизиологические исследования (в частности, электромиография) показали, что при миастении гравис нарушение происходит на уровне моторной концевой пластинки, а не в пресинаптической мембране. При этом высвобождается фактически нормальное количество ацетилхолина.

У 100% людей с тяжелой формой миастении гравис обнаруживаются аутоантитела к этому рецептору. Аутоантитела прикрепляются к ацетилхолиновым рецепторам в нервно-мышечных синапсах и повреждают их. Развивается так называемый фокальный лизис (см. рис. 18.10). Поврежденные рецепторы подвергаются эндоцитозу. В результате уменьшается время жизни рецептора и снижается их количество. Важную роль в этом типе клеточного повреждения выполняют белки системы комплемента. До сих пор не понятно, почему начинается выработка аутоантител к рецепторам. Причина образования аутоантител к рецепторам неизвестна.

Схема развития миастении гравис

Ингибиторы холинэстеразы увеличивают количество ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе, позволяя лечить миастению гравис

Лекарственные препараты, действие которых направлено на ингибирование ацетилхолинэстеразы, способны эффективно повысить концентрацию АХ на моторной концевой пластинке и, тем самым, продлить его действие. Они составляют базу для лечения миастении гравис. Имеются два типа ингибиторов холинэстеразы: обратимые и необратимые. При этом заболевании с успехом используются обратимые ингибиторы короткого и пролонгированного действия. Первые наибольшее применение нашли в диагностике. При подозрении на миастению гравис в ходе лабораторного обследования, помимо электромиографии и измерении количества циркулирующих аутоантител, проводятся специальные тесты. Один из диагностических тестов включает введение в организм соответствующей дозы обратимого ингибитора короткого действия эдрофония (тензилона). При наличии заболевания вслед за этим наступает быстрое, но короткое восстановление мышечной силы. Препараты с большим периодом действия (пиридостигмин, неостигмин) широко используются для лечения миастении.

Примером необратимого ингибитора холинэстеразы является диизопропилфторфосфат (ДФФ). Это вещество ковалентно связывается с остатком серина в активном центре ацетилхолинэстеразы. ДФФ - это токсичный газ нервно-паралитического действия, который также нашел применение в качестве инсектицида.

Для уменьшения уровня аутоантител при миастении гравис целесообразно снизить иммунный ответ в организме. С этой целью обычно используют кортикостероиды, но в тяжелых случаях показано применение цитотоксичных иммуносуппрессантов, таких как азатиоприн. В ряде случае может быть эффективным удаление вилочковой железы (тимэктомия). Временно снизить уровень аутоантител в крови может плазмаферез.

1.2. Биохимические механизмы повреждения мозга в результате инсульта.

Повреждение мозга при инсульте обусловлено снижением кровотока. В результате повреждения, в зависимости от локализации и размеров очага поражения, наблюдается потеря сознания, развитие паралича, потеря зрения, речи. Для того, чтобы назначить таким больным соответствующее лечение, необходимо представлять основные механизмы, которые вовлекаются в повреждение мозга при инсульте. Прежде всего, следует знать, что в большинстве случаев инсульт развивается в результате тромбоза мозговых артерий. Поэтому ухудшается снабжение мозга важными для его метаболизма кислородом и глюкозой. Достаточно сказать, что в их отсутствие клетки погибают менее, чем за 1 час. Различают три последовательных стадии в развитии поражения мозга вследствие тромбоза мозговых артерий.

1. Индукция. Ишемия вызывает деполяризацию нейрональной мембраны, которая приводит к высвобождению глутамата. Это ведет к перевозбуждению одного из 5 глутаматных рецепторов - NMDA (N-метил-D-аспартат) рецепторов на прилежащих нейронах. Как уже указывалось ранее, в результате большие количества Са²⁺ и Na⁺ устремляются в клетку, вызывая её повреждение и гибель. Помимо этого, глутамат стимулирует АМРА (a-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионовая кислота) рецепторы и каинатные (каинат - соединение, выделенное из морских водорослей) рецепторы, что приводит к дополнительному поступлению Na+, а также метаботропные рецепторы. Последние обусловливают расщепление фосфатидилинозитолдифосфата на инозитолтрифосфат и диацилглицерол.

2. Умножение. Последующее формирование внутриклеточного пула Са2+ осуществляется благодаря следующим механизмам: (а) увеличение внутриклеточного Na+ активирует переносчики Na+/ Са2+; (б) деполяризация активирует потенциало-зависимые Са2+ каналы; (с) под влиянием инозитол трифосфата Са2+ поступает в цитозоль из эндоплазматического ретикулума. Все три механизма благоприятствуют созданию такого уровня Са2+ внутри клетки, который стимулирует дополнительное высвобождение глутамата, активирующего все новые близлежащие нейроны.

3. Экспрессия. Высокий уровень внутриклеточного Са2+ активирует Са2+-зависимые нуклеазы, протеазы и фосфолипазы. Усиленное расщепление фосфолипидов ведет к образованию фактора, активирующего тромбоциты и усиленному высвобождению арахидоновой кислоты. Образующиеся из арахидоновой кислоты эйкозаноиды могут вызывать сужение сосудов, усугубляя тромбоз. К тому же последующий метаболизм эйкозаноидов ведет к образованию свободных радикалов кислорода, которые вызывают перекисное повреждение липидов мембран нейронов. Поскольку в вышеназванной серии событий глутамату принадлежит решающая роль, весь процесс получил название "глутаматный каскад". Лечение инсульта направлено на снижение повреждения мозга в результате тромбоза. Имеются экспериментальные наработки терапевтических мероприятий, направленных на ограничение глутаматного каскада (табл. 18.5). Назначение в начальный период тромболитической терапии может восстанавливать кровоток. С этой целью изучается возможность использования тканевого активатора плазминогена. Полагают, что при инсульте он может оказаться более приемлемым, чем стрептокиназа. Дело в том, что при применении стрептокиназы существует большая вероятность развития геморрагий, которые могут оказаться катастрофическими для мозга.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: