|
Суперантигены и В-клеточныемитогены
Пути поступления и распространения в организме инфекционных агентов
Пути проникновения инфекционных агентов определяют не только локализацию патологического процесса, но и особенности иммунной защиты. В подавляющем большинстве случаев инфекционные агенты попадают в организм через слизистые оболочки в трех основных трактах — дыхательном, пищеварительном и урогенитальном. В связи с этим наиболее ранние иммунологические события при инфекционных процессах связаны с иммунной системой слизистых оболочек (см. 3.4.2.3). На ранних этапах инфекции реакцию слизистых оболочек опосредует вовлечение клеток и гуморальных факторов врожденного иммунитета.
Дальнейшие процессы могут ограничиться органами, в которые проник инфекционный агент, особенно когда последний обладает тропностью к клеткам определенных типов, что особенно характерно для внутриклеточных патогенов. Однако чаще инфекционный фактор имеет склонность к распространению лимфогенным или гематогенным путями. Лимфогенным путем он попадает в региональные лимфатические узлы, которые становятся очередной (после места проникновения) площадкой для реализации иммунной защиты. В лимфатических узлах к факторам врожденного иммунитета подключаются клетки и гуморальные факторы адаптивного иммунитета, инициируемого на этом этапе процесса. Преодоление данного барьера приводит к генерализации инфекционного заболевания, а вслед за этим — к распространению иммунных процессов на системный уровень, что не всегда приводит к адекватному результату и граничит с состоянием патологии, обусловленной повреждающим действием не только инфекционных агентов, но и самих факторов иммунитета.
Значение для иммунных процессов локализации инфекционных агентов вне или внутри клетки
Как было показано выше (см. раздел 3.6), в зависимости от локализации патогена адекватными (т.е. эффективными) являются различные механизмы иммунной защиты (табл. 4.1). Внеклеточные патогены могут быть нейтрализованы антителами, с помощью которых к ним могут быть привлечены эффекторные факторы врожденного иммунитета. Патогены, локализующиеся в гранулах, могут быть уничтожены факторами врожденного иммунитета (бактерицидные компоненты фагоцитов), стимулированными Т-лимфоцитамии их цитокинами. Патогены, интегрированные в геном или локализованные в цитозоле, уничтожаются вместе с инфицированной клеткой цитотоксическими лимфоцитами — естественными (NK) или адаптивными (Т). Наконец, особые (пока недостаточно полно охарактеризованные) способы защиты адресованы внеклеточным патогенам, локализующимся на поверхности слизистых оболочек.
Таблица 4.1.Локализация патогенов и эффективные пути иммунной защиты
Локализация
| Примеры
| Антигенпре-
| Т-хелперы,
| Эффекторные
| | патогенов
|
| зентирующие
| ключевые
| механизмы
| |
|
| клетки
| цитокины
| и факторы
| |
|
|
|
|
| | Внекле-
| Все патогены
| Макрофаги,
| Th2 (IL-4)
| Фагоцитоз, анти-
| | точная
| (бактерии, вирусы,
| В-клетки,
|
| тела, комплемент
| | (внутри
| грибы, простей-
| дендритные
|
|
| | организма)
| шие) проходят
| клетки
|
|
| |
| фазу внеклеточно-
|
|
|
| |
| го существования;
|
|
|
| |
| для многих это
|
|
|
| |
| основное место
|
|
|
| |
| обитания
|
|
|
| |
|
|
|
|
| | Внекле-
| Neisseria gonor-
| В-клетки,туч-
| Th2 (IL-5,
| Антитела классов
| | точная (на
| rhoeae, Candida albi-
| ные и дендрит-
| IL-4)
| IgE, IgA, тучные
| | поверхности
| cans, Vibrio cholerae,
| ные клетки
|
| клетки, эозино-
| | слизистых
| Helicobacter pylori,
|
|
| филы, макрофаги
| | оболочек)
| гельминты
|
|
|
| | | Локализация
| Примеры
| Антигенпре-
| Т-хелперы,
| Эффекторные
| | патогенов
|
| зентирующие
| ключевые
| механизмы
| |
|
| клетки
| цитокины
| и факторы
| |
|
|
|
|
| | Внутри-
| Вирусы, хламидии,
| Дендритные
| Th1 (IL-2)
| Цитотоксические
| | клеточная
| риккетсии, листе-
| клетки
|
| Т-лимфоциты,
| | (в ядре,
| рии, простейшие
|
|
| NK-клетки
| | цитозоле)
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
| | Внутри-
| Микобактерии,
| Дендритные
| Th1
| Макрофаги,
| | клеточная
| лейшмании, легио-
| клетки, макро-
| (IL-12,
| CD4+ Т-клетки
| | (в гранулах)
| неллы, трипаносо-
| фаги
| IFNγ)
|
| |
| мы, криптококки,
|
|
|
| |
| гистоплазмы,
|
|
|
| |
| Yersinia pestis
|
|
|
| |
|
|
|
|
| | | | | | | | | | | | Яркое проявление адаптации системы иммунитета к взаимодействию с патогенным окружением — осуществление адекватного выбора пути ответа уже на этапе распознавания антигена. Этот выбор осуществляют клетки инициаторы иммунного ответа — дендритная клетка и CD4+Т-лимфоцит.Дендритная клетка выбирает различные пути презентации антигена (в составе молекул МНС I или II класса), что диктуется внеили внутриклеточной локализацией возбудителя. Кроме того, дендритная клетка генерирует различные сигналы в зависимости от химической природы ифизико-химичес-ких характеристик его «опознавательных» молекул. СD4+Т-клетка,в зависимости от сигналов, поступающих через TCR и костимулирующие молекулы от дендритной клетки, делает выбор между несколькими альтернативными вариантами дифференцировкиТ-хелперов,которые обеспечивают развитие адекватной формы ответа. Механизмы, с участием которых реализуется влияние патогенов на выбор иммуноцитами пути иммунного ответа, пока неясны. Полное и точное знание таких механизмов необходимо для создания вакцинных препаратов, которые включали бы «правильное направление» ответа и обладали в связи с этим максимальной протективной эффективностью. Ошибки при выборе пути дифференцировки чреваты неблагоприятным исходом заболевания. Классический пример — зависимость успешности иммунной защиты мышей разных линий при инфицировании лейшманиями от избираемого пути дифференцировкиТ-хелперов(см. раздел 3.5.3.1). В этом примере выбор адекватной формы иммунного ответа определяется генетическими особенностями организма хозяина.
Аналогичные, хотя и менее четкие примеры могут быть найдены в патологии человека. Так, установлено, что характер течения лепры зависит от генетически детерминированного выбора Th1или Th2-зависимогопути иммунной защиты от микобактерий. Адекватный механизм защиты отM. leprae — развитиеTh1-зависимогоклеточного иммунного ответа воспалительного типа. При выборе этой формы иммунного ответа развивается туберкулоидная форма проказы — относительно мягко текущая и поддающаяся медикаментозному контролю. При развитии альтернативной формы защиты —Th2-зависимогогуморального иммунного ответа — развивается лепроматозная форма проказы — тяжелое неизлечимое заболевание.
Факторы патогенов, модифицирующие активность иммунной системы хозяина
Эволюция патогенов происходит параллельно и в прямой связи с эволюцией высших животных, служащих для них хозяевами. При этом микроорганизмы эволюционируют быстрее и лучше приспосабливаются к хозяину, в том числе к особенностям его иммунной системы. В связи с этим у бактерий и вирусов сформировалось множество механизмов, позволяющих блокировать или ослаблять действие иммунной системы или обходить ее эффекторные механизмы. Если PAMP и антигены возбудителей непосредственно запускают соответственно врожденную и адаптивную ветви иммунитета, направленные на защиту от патогенов, то другие их макромолекулы модулируют протективные реакции иммунитета, ослабляя их эффективность или полностью блокируя их. Рассмотрим некоторые группы иммуномодулирующих факторов патогенов.
Суперантигены и В-клеточныемитогены
Поликлональный ответ лимфоцитов нельзя рассматривать как адаптивную реакцию, поскольку специфичность образующихся факторов (антител или эффекторных клеток) не связана с распознаванием патогенов и их продуктов. Фактически эта реакция не специфична. Этим обусловлена непродуктивность поликлонального ответа Т-лимфоцитовна суперантигены (см. раздел 3.2.2.4). Напомним, что в нее вовлечена большая группа клоновТ-клеток(до20–30%),содержащих в рецепторе TCRβ-цепиопределенных семейств, обладающих сродством к суперантигену, взаимодействующему с боковой поверхностью молекулы MHC. Свойствами суперантигенов обладают многие бактериальные экзотоксины. Помимо поликлональной пролиферации суперантигены вызывают массированный выброс цитокинов активированнымиТ-клетками.Этот процесс тоже нельзя рассматривать как адекватную форму ответа на патоген. Он может вызвать патологические последствия. Наконец, такая реакция завершается массовым апоптозомТ-клеток,активированных суперантигеном. Это обусловливает потерюТ-клетокпри некоторых инфекционных заболеваниях, в том числе вирусных, и может послужить причиной временной иммуносупрессии. Микроорганизмы часто экспрессируют молекулы, митогенные дляВ-лимфоцитов.Обычно в низких дозах они выступают в качествеТН-1-антигенов. Отрицательный эффект подобной реакции состоит в непроизводительных затратах энергии и пластического материала, вовлечении большого числаВ-клетокв реакцию, лишенную протективного эффекта, а приТН-1-ответе— в развитии неадекватного гуморального иммунного ответа, ограниченного вовлечениемIgM-антителс низким сродством к антигенам и характеризующегося отсутствием иммунологической памяти.
Нужно отметить, что некоторые молекулы патогенов сочетают в себе свойства РАМР, антигенов и митогенов. Наиболее яркий пример — ЛПС. Он взаимодействует с патогенраспознающим рецептором TLR-4/CD14и активирует клетки врожденного иммунитета, а также через активацию АПК и экспрессию на них костимулирующих молекул, содействует развитию адаптивного иммунного ответа. В высоких дозах ЛПС выступает в качестве митогена, препятствующего нормальному развитию гуморального иммунного ответа, а в малых дозах — какТН-1-антиген,распознаваемый ВCR и запускающий специфический гуморальный ответ, хотя и в малопродуктивной форме.
Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту:
©2015 - 2024 stydopedia.ru Все материалы защищены законодательством РФ.
|