|
Хелатирование. Его роль в биологии и медицине
Хелатирование комплексообразователя лигандом, когда лиганд предоставляет комплексообразователю два и более атома, образуя с ним циклическую структуру, широко распространено в природе. Центральный атом такого комплекса оказывается как бы втянутым внутрь лиганда (см. строение глицината меди) и охвачен связями наподобие клешней рака. Отсюда их название хелатные (chelate – клешня).
Би- и полидентатные лиганды связываются с ионом комплексообразователя намного прочнее, чем монодентатные. Определяемая по величинам констант нестойкости прочность хелатных этилендиаминовых комплексов [M(En)2]n+ на 8-10 порядков выше, чем прочность комплексных ионов тех же металлов с аммиаком [M(NH3)4]n+, хотя у тех и у других по четыре однотипных связи M – N. Объясняется это взаимосвязанностью донорных атомов в пределах би- и полидентатного комплекса. Чтобы удалить молекулу NH3 из комплекса [M(NH3)4]n+, требуется разорвать только одну связь M – N. Для удаления H2NCH2CH2NH2 из комплекса [M(En)2]n+ необходим разрыв уже двух связей, образованных двумя атомами азота.
Повышенная прочность комплексных соединений с би- и полидентатными лигандами называется хелатным эффектом. Хелатный эффект полидентатных лигандов настолько велик, что они могут формировать устойчивые комплексы даже с ионами щелочных и щелочно-земельных металлов. Хорошо известным примером является хлорофилл – важнейший природный комплекс магния с порфином:
порфин хлорофилл
В молекуле порфина два протона, связанные с азотом, легко замещаются на атом металла. Еще две связи, двух оставшихся атомов азота с атомами магния, формируются по донорно-акцепторному механизму.
Хлорофилл играет ключевую роль в процессе фотосинтеза, являющемся самой масштабной химической реакцией на Земле. Хотя при этом утилизируется не более 1% световой энергии, падающей на лист растения, продукция фотосинтеза (1011 тонн органического вещества в год) в сотни раз превышает продукцию всего нефтехимического производства, а запасаемая в растениях энергия во столько же раз превышает энергию сжигаемого человечеством топлива.
Примерно одинаковую структуру ядра (порфиновое кольцо) имеет второй природный комплекс – гемоглобин. Разница лишь в том, что у гемоглобина роль комплексообразователя выполняют катионы двухвалентного железа. Координационное число ионов Mg2+ и Fe2+ равно 6, поэтому по вакантным местам присоединяются ещё две молекулы иных веществ. Например, в гемоглобине по одну сторону хелата присоединяется молекула белка глобина, а по другую – молекула кислорода, благодаря чему это соединение является переносчиком кислорода в крови:
Роль металла в биокомплексах высокоспецифична: замена его даже на близкий по физико-химическим параметрам металл приводит к значительной или полной утрате физиологической активности комплекса. В случае гемоглобина только кобальтовый аналог природного соединения обладает незначительной способностью связывать и переносить кислород.
Из других значимых в биологическом отношении комплексных соединений следует выделить витамин В12 и многие металлоферменты (каталаза, переносчики электронов – цитохромы), дефицит которых у человека приводит к серьезным заболеваниям.
Хелатный эффект дает ключ к пониманию состояния катионов, особенно d-элементов, в организме. Все d-элементы оказываются прочно связанными теми или иными полидентатными биолигандами, как правило, аминокислотами, полипептидами или циклическими биолигандами – производными порфина. В свободном виде, и то в виде аквакомплексов: [Cu(H2O)4]2+, [Fe(H2O)6]3+ и др., эти катионы обнаруживаются лишь в плазме крови, причем в ничтожных количествах.
Наблюдаемое при хелатировании снижение констант нестойкости комплексных ионов обусловило использование полидентатных лигандов (комплексонов) в аналитической химии, токсикологии, гигиене и т.д. Часто это базируется на разрушении комплексоном менее устойчивого соединения с переводом его в более прочное комплексное, имеющее меньшую константу нестойкости. Примером может служить растворение осадка Cu(OH)2 в NH4OH, при этом образуется комплексная соль:
Cu(OH)2↓ + 4NH4OH = [Cu(NH3)4](OH)2 + 4H2O.
Связывание гемоглобина молекулами угарного газа (СО) является аналогичным примером разрушения одного биокомплекса – оксигемоглобина за счет формирования в 300 раз более прочного другого биокомплекса – карбоксигемоглобина:
HbO2 + CO HbCO + O2.
Комплексоны так прочно связывают катионы металлов, что при их добавлении растворяются такие плохо растворимые соли как сульфаты кальция и бария, оксалаты и карбонаты кальция. Поэтому их применяют для умягчения воды, для маскировки «лишних» ионов металла при крашении и в изготовлении цветной плёнки. В химическом анализе явление комплексообразования позволяет разделять столь близкие по свойствам элементы как лантаноиды и актиноиды. Некоторые давно используемые комплексоны приведены в таблице 1.3.
Таблица 1.3.
Полидентатные лиганды
Название
| Химическая формула
| Этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА)
| НООССН2 СН2СООН
NCH2CH2N
НООССН2 СН2СООН
| Диметилглиоксим
| СН3 – С – С – СН3
| | | |
N N
HO OH
| D-пеницилламин
| СН3
|
СН3 – С – СН – СООН
| |
SH NH2
| Дитизон
| NH – NHC6H5
/
S = C
\
N = NC6H5
| 2,3 - димеркаптопропанол
| СН2 – СН – СН2
| | |
SH SH OH
| Унитиол
| СН2 – СН – СН2
| | |
SH SH SO3Na
| Аммонийная соль нитрозофенилгидроксиламина (купферон)
| N = O
/
– N
\
ONH4
|
Хелатотерапия
В организме непрерывно происходит образование и разрушение биокомплексов из катионов металлов и биолигандов (порфинов, аминокислот, белков, полинуклеотидов), в состав которых входят донорные атомы кислорода, азота, серы. Обмен с окружающей средой поддерживает концентрации этих веществ на постоянном уровне, обеспечивая металло-лигандный гомеостаз. Нарушение сложившегося равновесия ведет к ряду патологических явлений – металлоизбыточным и металлодефицитным состояниям. В качестве примера можно привести неполный перечень заболеваний, связанных с изменением металло-лигандного баланса только для одного иона – катиона меди. Дефицит этого элемента в организме вызывает синдром Менкеса, синдром Морфана, болезнь Вильсона-Коновалова, цирроз печени, эмфизему лёгких, аорто- и артериопатии, анемии. Избыточное поступление катиона может вести к серии заболеваний самых разных органов: ревматизму, бронхиальной астме, воспалению почек и печени, инфаркту миокарда и т.д., называемых гиперкупремиями. Известен и профессиональный гиперкупреоз – медная лихорадка.
Негативные воздействия чаще всего свойственны катионам d-металлов, что связано с устойчивостью образуемых ими биокомплексов. Если константа нестойкости комплексного соединения с таким переходным металлом ниже, чем константа нестойкости комплекса с каким-либо биокатионом организма, при его поступлении идёт вытеснение последнего. Это видно из схемы:
, где
M1L – биокомплекс;
M2 – ион поступающего d-металла.
В результате возможно накопление чуждого организму комплекса M2L, обладающего токсичным действием. К примеру, из данных таблицы 1.2 следует, что катионы ртути прочнее связываются цианид ионами, чем катионы меди, вытесняя их, а также катионы марганца, железа и др. из относительно нестабильных биокомплексов, что будет вести к токсикозному состоянию.
Опасность представляет отравление человека именно теми металлами, которых он в нормальных условиях не содержит или содержит в незначительных количествах, поэтому поступление даже небольших их доз приводит к заметному изменению концентрации таких компонентов. Природа снабдила человеческий организм некоторыми средствами защиты от токсикозов. Во-первых, ионы металлов, за исключением натрия, калия и кальция, лишь с трудом попадают в организм через пищеварительный тракт и их поступление с пищей не обязательно оканчивается отравлениями. Во-вторых, почки освобождают кровь от металлов, не являющихся необходимыми для жизнедеятельности. Однако в ряде случаев, в условиях возрастающей антропогенной активности человека, возникает необходимость в фармакотерапии.
Выведение ионов тяжелых металлов из организма под действием хелатирующих лигандов называется хелатотерапией. Чтобы выполнить функцию детоксикантов, вводимые комплексоны-лиганды должны отвечать ряду требований:
- быть нетоксичными;
- не подвергаться разложению или какому-либо изменению в биологической среде;
- эффективно связывать ионы-токсиканты, причем вновь образующиеся соединения должны быть более прочными, чем те, которые существовали в организме;
- не разрушать жизненно необходимые комплексы: гемоглобин, витамин В12, цитохромы и др.
Одним из первых лекарственных комплексонов, используемых в таких целях, был 2,3-димеркаптопропанол (британский антилюизит; табл. 1.3). Близок ему по структуре применяемый в России унитиол. Унитиол эффективно выводит из организма мышьяк, ртуть, хром, висмут; препарат менее перспективен при отравлениях свинцом.
С учётом приведенных требований наибольшее распространение среди комплексонов получили различные соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), из которых самой доступной является динатриевая соль, известная как трилон Б. Применение трилона Б показано, к примеру, при отравлениях соединениями кальция – СаО (негашеная известь), Са(ОН)2 (гашеная известь), СаС2 (карбид кальция). При этом, связывая ионы металла, он превращается в тетацин:
O = C – ONa NaO – C = O O = C – ONa NaO – C = O
| | | |
CH2 CH2 CH2 CH2
\ / Ca2+ \ /
N – CH2 – CH2 – N N – CH2 – CH2 – N
/ \ -2H+ / \
CH2 CH2 CH2 CH2
| | | Ca |
O = C – OH HO – C = O O = C – O O – C = O
трилон Б тетацин
По возрастающей степени устойчивости образующихся с ЭДТА комплексов металлы располагаются в следующем порядке: Sr, Mg, Ca, Fe2+, Mn, Co, Zn, Cd, Pb, Cu, Hg, Ni. Это значит, что включая в себя жизненно важные ионы кальция и не выводя их из организма, тетацин является эффективным детоксикантом при отравлениях ионами, расположенными правее кальция, так как катионы этих металлов, замещая центральный ион в комплексе, подвергаются более прочному хелатированию. Получающийся в реакции тетацина с катионом свинца комплекс Na2Pb-ЭДТА хорошо растворим в воде и легко удаляется из организма через почки. Таким образом, тетацин оказался достаточно универсальным реагентом.
В последнее время разработаны перспективные хелатообразующие средства, позволяющие избирательно выводить из организма те или иные ионы. Для удаления ионов железа используют, например, дефероксамин, для удаления меди – при острых отравлениях и гепатоцеребральной дистрофии – пеницилламин (табл. 1.3). Последний менее специфичен как лиганд: помимо ионов меди, он связывает также ионы ртути, свинца, что усиливает его достоинства, но также железа и кальция, что может вести к нежелательным последствиям из-за снижения концентрации этих металлов.
Высокой степенью комплексообразования отличается фитин – сложный органический препарат. Его получают из конопляных жмыхов. Фитин полностью защищает животных, токсицированных смертельными дозами свинца. При этом, в отличие от солей ЭДТА, фитин выводит яд преимущественно через желудочно-кишечный тракт, а не через почки, снижая нагрузку на этот жизненно важный орган.
Важную группу лекарственных препаратов составляют комплексы, в которых ионы-комплексообразователи выполняют роль не токсикантов, а лекарственных средств. К 2500 году до н.э. восходит история применения в медицине золота, которое использовали в Китае для лечения проказы. В настоящее время соединения этого металла употребляют в основном при лечении ревматоидного артрита, когда наиболее активные в физиологическом отношении атомы золота, в степени окисления +1, стабилизируются серосодержащими лигандами гидролитических ферментов, что блокирует разрушающее действие их на суставы.
Инертные, устойчивые хелаты золота обладают значительной антивирусной активностью. При этом они эффективны даже по отношению к тем из микроорганизмов, которые нечувствительны к влиянию антибиотиков. Существенно, что требующиеся для этого концентрации хелатов в большинстве случаев практически нетоксичны. Поэтому хелаты золота, а также цинка всё чаще используют для борьбы с вирусными инфекциями кожи и ран.
Токсический эффект некоторых комплексов реализуется при создании противораковых препаратов. Для разрушения раковых клеток особенно удачным оказалось применение соединений элементов восьмой группы: никеля, палладия и платины. Анионные комплексы платины (IV) оказывают бактерицидное действие (например, гексахлороплатинаты (IV)); нейтральные способны приостанавливать деление, но не рост клеток (например, цис-тетрахлородиамминплатина (IV)); цис-комплексы платины (II) обладают противоопухолевыми и лизогенными свойствами (например, цис-дихлородиамминплатина (II)). Использование некоторых из этих комплексов в качестве противораковых препаратов приводило к снижению смертности, повышению числа случаев полного излечения и давало иммунитет к опухолям, вызываемых канцерогенами и вирусами. При совместном использовании таких комплексов с другими лекарственными препаратами наблюдался синергический эффект, а вред, наносимый клеткам нормальных тканей, оказался возместимым. Положительное действие комплексных соединений в лечении раковых заболеваний, как правило, вызвано блокированием ими участков ДНК, принимающих участие в передаче генетической информации.
Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту:
©2015 - 2024 stydopedia.ru Все материалы защищены законодательством РФ.
|