Патофизиологические механизмы нарушения нейроэндокринной регуляции репродуктивной функции при стрессе

В настоящее время известно, что психологические стрессоры принадлежат к ряду наиболее мощных и распространенных природных стимулов, влияющих на все функции организма. Нейроэндокринная система первой реагирует на экзо- и эндогенные воздействия, она же обеспечивает регуляцию репродуктивной функции. Это объясняет высокую степень зависимости репродуктивной системы от психических факторов. Уровни половых гормонов, в свою очередь, в определенной мере определяют состояние психики и поведения.

Репродуктивная система не принимает непосредственного участия в адаптации к стрессу. Однако, занимая пассивную позицию, она временно снижает или приостанавливает свою функцию, уступая, таким образом, кровоток и энергию системам, обеспечивающим выживание в условиях стресса. Это эволюционно сформированный механизм — «не до размножения», когда есть нечего и самого скоро съедят. Но в современных условиях, когда психоэмоциональный стресс — часть повседневного существования, эта слепая приспособительная реакция приводит к формированию патологии, снижающей качество жизни и фертильность женщины. В фазе дистресса ткани репродуктивной системы, как и весь организм, подвергаются системным повреждающим процессам.

Лимбическая система, ответственная за формирование эмоций, объединяет в замкнутую нервную сеть миндалевидное тело, гиппокамп, неокортекс, средний мозг и гипоталамус. Следовательно, функция гипоталамуса неразрывно связана с активностью нейронов, входящих в лимбический круг, что свидетельствует об анатомической общности структур, ответственных как за эмоциональную сферу и стресс-реакцию, так и за репродуктивную функцию [5, 9].

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС), обеспечивающая развитие стресс-реакции, может существенно угнетать функцию женской репродуктивной системы на самых разных уровнях (рис. 3).

Нейроны гипоталамуса, секретирующие КТРГ, иннервируют расположенный здесь же, в гипоталамусе, центр регуляции половой системы, прямо подавляя его активность или действуя опосредованно, через проопиомеланокортиновые нейроны [1].

Половую функцию угнетают глюкокортикоиды, вырабатываемые в коре надпочечников и действующие на уровне гипоталамуса, гипофиза, половых желез, других органов и тканей. Кортизол подавляет секрецию ГТРГ в гипоталамусе, лютеинизирующего гормона (ЛГ) в гипофизе и эстрадиола (Е₂) в яичниках [10].

Глюкокортикоиды нивелируют стимулирующее влияние эстрадиола на увеличение матки. Отчасти это можно объяснить снижением концентрации внутриклеточных эстрогеновых рецепторов, однако более вероятно, что основную роль здесь играет подавление фактора транскрипции c-fos/c-jun, опосредованное глюкокортикоидными рецепторами; этот транскрипционный фактор участвует в регуляции активности многих факторов роста, эстрогены оказывают на него как прямое, так и непрямое стимулирующее влияние [9].

Активация норадренергической системы голубого пятна (НАС/ГП) стимулирует репродуктивную систему, хотя влияние ГГНС часто оказывается более сильным [9].

При длительном хроническом стрессе происходит смещение расхода предшественников стероидных гормонов для синтеза глюкокортикоидов, что в итоге приводит к снижению синтеза яичниками половых гормонов, в частности к развитию недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла [11].

Взаимодействие системы, обеспечивающей реакцию организма на стресс, и репродуктивной системы у женщин

1. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система:

— кортикотропин-рилизинг-гормон подавляет секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона;

— β-эндорфин подавляет секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона;

— кортизол подавляет секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона;

— кортизол подавляет секрецию лютеинизирующего гормона;

— кортизол подавляет биосинтез эстрадиола и прогестерона;

— кортизол подавляет активность эстрадиола.

2. Норадренергическая система голубого пятна:

— норадреналин стимулирует секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона.

3. Репродуктивная система:

— эстрадиол стимулирует синтез кортикотропин-рилизинг-гормона;

— эстрадиол стимулирует секрецию кортизолсвязывающего глобулина;

— эстрадиол усиливает действие норадреналина.

В большей части случаев для стресса характерна функциональная гиперпролактинемия. Повышенное содержание пролактина также подавляет репродуктивную функцию на различных уровнях. В гипоталамусе под влиянием ПРЛ уменьшаются синтез и высвобождение ГТРГ, также снижается чувствительность гипоталамуса к эстрогенам. Нормализация импульсной секреции ГТРГ наблюдалась после лечения бромкриптином [12]. ПРЛ снижает чувствительность рецепторов ГТРГ в гипофизе. У некоторых женщин с гиперпролактинемией отмечено повышение дофаминергического ингибирующего влияния на ГТРГ. В яичниках ПРЛ тормозит гонадотропинзависимый синтез стероидов, снижает чувствительность яичников к экзогенным гонадотропинам, снижает секрецию прогестерона желтым телом, индуцирует ранний лютеолиз [12]. Таким образом, стрессиндуцированная гиперпролактинемия является одним из компонентов подавления репродуктивной функции.

Недавно открытый пептидный гормон лептин, вырабатываемый адипоцитами, взаимодействует с надпочечниковой и репродуктивной системами как прямо, так и косвенно; его содержание у женщин выше, чем у мужчин [13]. Считают, что лептин способствует ощущению сытости и активирует симпатическую нервную систему, выступая в роли афферентного звена центрального механизма, регулирующего жировой запас организма. Лептин снижает активность ГГНС, подавляя секрецию КТРГ в гипоталамусе и кортизола — в коре надпочечников, одновременно он стимулирует половую функцию, активируя ГТРГ-продуцирующие нейроны (рис. 4). Возможно, повышение уровня лептина определяет начало полового созревания, которое, как известно, связано по времени с накоплением и перераспределением жировой массы. Снижение уровня лептина может быть связано с приспособительной активацией ГГНС и угнетением половой функции при недоедании и нервно-психической анорексии. Некоторые эффекты лептина на уровне ЦНС реализуются за счет подавления нейропептида Y, который обладает выраженными орексогенными свойствами и в норме стимулирует КТРГ-продуцирующий нейрон, а также угнетает норадренергическую систему голубого пятна [9, 13].

Необходимо отметить, что обусловленные стрессом изменения функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы сохраняются длительно после окончания воздействия стресс-фактора. У приматов, подвергнутых короткому стрессу, циклы оставались овуляторными, однако было снижено содержание прогестерона на 51,6%, когда стрессовое воздействие начиналось с началом фолликулиновой фазы, и на 30,9% — с началом лютеиновой фазы. Также отмечалось снижение пикового подъема ЛГ. Следует обратить внимание на то, что описанные выше нарушения ОМЦ наблюдались на протяжении 3-4 циклов после окончания стрессового воздействия, что совпадает с персистенцией повышенного уровня кортизола [14].

Наиболее значимыми клиническими последствиями вышеописанных влияний хронического психоэмоционального стресса являются ановуляция и недостаточность лютеиновой фазы, лежащие в основе бесплодия и невынашивания беременности.

Прогестерон обеспечивает подготовку эндометрия к имплантации бластоцисты, процессу, который определяет успешное протекание беременности. Поскольку эффекты прогестерона в предимплантационной подготовке эндометрия и имплантации реализуются путем локальной иммунной перестройки, необходимо обратить внимание и на влияние стресса на функцию иммунной системы [15].

Иммунная система оказывается задействованной в стресс-реакции либо в качестве функциональной системы, осуществляющей специфический ответ в случае воспалительного процесса, или активируется вслед за нервной системой и участвует в неспецифической стресс-реакции. При дистрессе иммунная система, как и весь организм, подвергается воздействию повреждающих факторов [16].

Установлено, что хронический стресс приводит к продолжительному угнетению иммунного ответа вплоть до развития стойкого иммунодефицитного состояния [16]. Существует мнение о том, что иммуносупрессия в аварийной стадии стресса предупреждает развитие аутоагрессии. С другой стороны, существуют данные, подтверждающие участие стресса в формировании аутоиммунной патологии [17].

Стрессиндуцированные нарушения иммунитета могут оказывать негативный эффект на протекание гестационного процесса на ранних этапах в следующих направлениях:

— при иммунодефицитных состояниях значительное снижение количества одной из популяций иммунных клеток приводит к компенсаторному повышению их активности [18];

— децидуальный эндометрий характеризуется создавшимся под действием прогестерона уникальным набором иммунокомпетентных клеток, которые обеспечивают трофику и развитие бластоцисты. Нарушение количества или функции этих клеток может быть причиной самопроизвольного прерывания беременности [15];

— Стрессиндуцированный вторичный иммунодефицит повышает вероятность возникновения и длительного хронического течения инфекционно-воспалительных процессов, в том числе репродуктивных органов. В свою очередь, воспалительный процесс, являясь стресс-фактором, усугубляет иммуносупрессию [16]. Таким образом, наблюдаются типичный пример феномена взаимного отягощения и формирование порочного круга. Роль инфекционных заболеваний гениталий в нарушении репродуктивной функции является доказанным фактом;

— стресс является одним из этиологических факторов формирования аутоиммунной патологии, некоторые формы которой (антифосфолипидный синдром) лежат в основе привычного невынашивания беременности [17, 18].

Кроме того, к клиническим последствиям хронического стресса можно отнести усугубление синдрома предменструального напряжения, альгодисменорею [9], тяжелое течение климактерического периода [55]. У женщин с высоким уровнем стресса или находящихся в состоянии депрессии более выражены явления остеопороза при нормальном уровне эстрогенов, что объясняется повышенным уровнем глюкокортикоидов [19]. Крайней формой нарушения репродуктивной функции вследствие стресса является первичная и вторичная аменорея.

Таким образом, хронический стресс, представляющий собой распространенное явление в современном обществе, наряду с другими факторами оказывает существенное прямое и/или опосредованное влияние на развитие нарушений репродуктивной функции женщины. Этот факт указывает на необходимость уделять соответствующее внимание уровню стресса в процессе диагностики акушерско-гинекологической патологии, а также необходимость введения антистрессовой терапии и коррекции системных стрессиндуцированных нарушений в схемы лечения.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: