Классификация НПВС по продолжительности действия

Неопиоидные анальгетики преимущественно периферического действия

Классификация

(по противовоспалительной активности и химической структуре)

I. Неопиоидные анальгетики с выраженной противовоспалительной активностью (нестероидные противовоспалительные средства - НПВС):

1. Cалицилаты: ацетилсалициловая кислота и др.;

2. Пиразолидины: фенилбутазон* (бутадион);

3. Производные индолуксусной кислоты: индометацин,сулиндак;

4. Производные фенилуксусной кислоты: диклофенак натрия и др.;

5. Оксикамы: пироксикам; мелоксиками др.;

6. Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен и др.;

7. Производные сульфонамида: нимесулид, целекоксиб и др.

II. Неопиоидные анальгетики со слабой противовоспалительной активностью:

1. Пиразолоны: метамизол;

2. Производные парааминофенола: парацетамол, фенацетин;

3. Производные гетероарилуксусной кислоты: кеторолак.

Анальгетики этой группы в отличие от опиоидных (наркотических) анальгетиков не оказывают существенного влияния на ЦНС (не обладают седативным и снотворным эффектом), не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфории и зависимости (наркомании), не вызывают толерантности. При отравлении не вызывают стадии наркоза и остановки дыхания, т.к. не угнетают ЦНС. Это дало основание широко применять их в амбулаторной практике. Они продаются в аптеках без рецептов.

Классический представитель этой группы – ацетилсалициловая кислота(аспирин), поэтому и группу называют группой аспирина.

Механизм действия обусловлен угнетением ЦОГ – циклооксигеназы (простагландин-синтетазы), что ведет к угнетению образования простагландинов различных подклассов.

Простагландины (ПГЕ_2, ПГI₂ и др.) образуются из арахидоновой кислоты. Происходит это следующим образом (рис.3.2.6.5.):

● под воздействием повреждающих факторов выделяются БАВ, стимулирующий фосфолипазу А2 – фермент, расщепляющий фосфолипиды с образованием арахидоновой кислоты.

● из арахидоновой кислоты под действием циклооксигеназы (ЦОГ), синтезируются циклические эндопероксиды,

● а из нестабильных циклических эндопероксидов далее образуются простагландины Е₂, I₂, другие простагландины и тромбоксан.

Рис. 3.2.6.5. Каскад арахидоновой кислоты.

Примечание: 5-НРЕТЕ - 5-гидропероксиэйкозатетраеновая кислота; ПГЕ₂, ПП₂, ПГF_2а - простагландины; ТхА₂ - тромбоксан А₂; ЛТА₄, ЛТВ₄, ЛТС₄, ЛТО₄, ЛТЕ₄ – лейкотриены; ФАТ - фактор активации тромбоцитов.

Простагландины являются основными "действующими лицами" в генезе боли, воспаления и повышения температуры. Посредством ПГ реализуются:

1) Возникновение и восприятие боли так как ПГ повышают чувствительность болевых рецепторов (ноцицепторов) к брадикинину, гистамину другим медиаторам боли (связанной с воспалением).

2) Повышение температуры тела, так как простагландин Е2 (ПГЕ2) стимулирует центр теплорегуляции в гипоталамусе и повышает температуру тела (повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом PgЕ2);

3) Развитие местного воспаления, так как ПГ (в основном PgЕ2 и PgI2) расширяют артериолы (гиперемия), усиливают влияние гистамина, брадикинина на проницаемость сосудов – развивается экссудация, отек тканей, активируется миграция лейкоцитов.

Неопиоидные анальгетики ингибируют ЦОГ и таким обра­зом нарушают образование простагландинов Е₂ и I₂, что и определяет их основ­ные фармакологические эффекты: противовоспалительный, анальгетический и жаропонижающий. Ингибирование образования Тромбоксана А2 обусловливает антиагрегационный эффект.

Известны несколько изоформ циклооксигеназы (ЦОГ): периферические ЦОГ-1 и ЦОГ-2, а также ЦОГ-3 – в ЦНС.

ЦОГ-1 является постоянной (базовой) циклооксигеназой; уровень ЦОГ-2 значительно повышается только при воспалении (под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию - провоспалительные цитокины).

Под действием ЦОГ (изоформа ЦОГ-1 – постоянная, базовая, «физиологическая») в организме постоянно синтезируются простагландины которые необходимы для нормального функционирования многих органов и тканей и регулируют их деятельность:

● оказывают гастропротекторное действие: повышают секрецию защитной слизи и бикарбонатов в желудке, снижают секрецию саляной кислоты,

● препятствуют агрегации тромбоцитов – улучшают микроциркуляцию, регулируют тонус сосудов и АД, кровоток в почках, тонус и сократительную активность миометрия и т.д.

Таким образом, противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ–2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ–1.

Соотношение активности препаратов в плане блокирования ЦОГ–1/ЦОГ–2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ–2 и тем самым – менее токсичен.

Большинство НПВС неселективно ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, но создана целая группа селективных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб и др.)

Классификация НПВС по продолжительности действия

1. Короткого действия (Т1/2 = 2-8 часов): диклофенак, ибупрофен, индометацин и др.

2. Средней продолжительности действия (Т1/2 =10-20 часов): напроксен; сулиндак и др.

3. Длительного действия (Т1/2 = 24 и более часов): оксикамы; фенилбутазон*.

Основные фармакологические эффекты НПВС:

Анальгетический эффектсвязан с нарушением образования простагландинов Е₂ и I₂ которые повышают чувстви­тельность болевых рецепторов к брадикинину.

Ингибиторы ЦОГ эффективны в основном при болях, связанных с воспалением:в мышцах – миалгия, нервных стволах – невралгия, в суставах – артралгия, зубная боль, головная боль, боли, исходящие из органов малого таза(альгодисменорея), болях при метастазах опухолей в кост­ной ткани. При альгодисменорее НОА уменьшают боль 1) за счет анальгетических свойств, 2) в связи с ослаблением сокращений миометрия (ослабление утеротонического действия простагландина F_2α

Жаропонижающий эффектсвязан с уменьшением про­дукции простагландина Е_2, который активирует центры терморегуляции в гипоталамусе. Нор­мальную температуру препараты не снижают, поскольку ПГ в поддержании нормальной температуры не участвуют.

Жаропонижающие средства применяются при температуре выше 38,5°С-39°С, когда есть опасность возникновения гипоксии с отеком мозга, гипертермических судорог, нарушения микроциркуляции почечного кровотока и деятельности сердца.

Важно: Повышение температуры носит защитный характер, поскольку при этом многие микроорганизмы снижают темпы размножения, вирусы – гибнут, имеет место стимуляция иммунной системы и т.д.

ВОЗ не рекомендует преморбидно здоровым детям вводить жаропонижающие при температуре ниже 39,0 – 39,5.

Оправдано применение жаропонижающих при температуре 38,0-38,5 у детей из группы риска: ●первые 2 месяца жизни, ●фебрильные судороги в анамнезе, ●хронические заболевания сердца, ●некоторые нарушения обмена, ●неврологическая патология (энцефалопатия, повышенная судорожная готовность).

Противовоспалительное действиеингибиторов ЦОГ в основном обусловлено угнетением синтеза ПГЕ2 и ПГI2 в очаге воспаления.

Следует отметить, что по степени выраженности противовоспалительного эффекта неопиоидные анальгетики существенно отличаются друг от друга в связи с тем, что, кроме ингибирования ЦОГ, существуют и другие механизмы противовоспалительного эффекта – прямое влияние на клеточную активацию на ранних стадиях воспаления.

Например:В механизме действия пиразолонов преобладает разобщение окисления и фосфорилирования (снижение энергообеспечения процессов воспаления) и угнетение активности протеолитических ферментов. Поэтому, реопирин (амидопирин+фенилбутазон), несмотря на высочайшую токсичность, не снят с производства, поскольку эффективен при лечении подагры в тех случаях, когда другие НПВС оказываются не эффективными.

Разные препараты могут иметь преимущественное воздействие на определённые звенья воспаления, например, салицилаты и пиразолоны обладают выраженным антигиалуронидазным действием, производные карбоновых кислот обладают значимым антикининовым действием. Наибольшая эффективность НПВС отмечается в ранних фазах воспалительных реакций при наличии выраженного экссудативного компонента.

НПВС показаны при воспалительных заболеваниях костно-мышечной системы и соединительной ткани. Например: артропатии, ревматоидный артрит, подагра, артрозы, ревматическая полимиалгия, остеохондроз позвоночника, анкилозирующий спондилит, спондилез, ишиас, люмбаго, миозит, поражения синовиальных оболочек и сухожилий, миалгии, невралгии. Кроме того - при аднексите, проктите.

Ингибирование ЦОГ-1 ведет к уменьшению синтеза тромбоксана А2, что обусловливает антиагрегационный эффект (торможение агрегации тромбоцитов) ненаркотических анальгетиков.

Следует помнить, что селективные препараты практически не влияют на агрегацию тромбоцитов.

Ацетилсалициловая кислота – АЦК(аспирин) обладает всеми 4-мя эффектами, включая противовоспалительный и применяется в качестве

● анальгезирующего при невралгиях, миалгиях, головной боли (1,5–2 г/сут.),

● жаропо­нижающего (сут дозы – (1,5–2 г)

● в качестве антиагреганта малых дозах (100-150 мг/сут., до 325 мг/сут.) при инфаркте миокарда и для его профилактики, при ишемическом инсульте.

● может быть использована в качестве противовоспалительного средства (однако! - сут. доза - 4–6 г, при ревматизме – до 12 г /сутки). Раньше (30 лет назад, когда не было других НПВС) назначали при ревматоидном арт­рите, но поскольку высокие дозы, да еще при длительном приеме (месяцами), вызывают значительное количество тяжелых НПР, сейчас в качестве противовоспалительного средства не назначают.

Таким образом, по спектру эффектов АЦК можно отнести к НПВС, хотя для регулярного длительного применения она назначается только в качестве антиагреганта (малая доза 1 раз в сутки). Как анальгетик и жаропонижающиее средство АЦК применяют только эпизодически. Курсовой прием не рекомендуется.

В педиатрии во многих странах АЦК запрещена к использованию у детей до 12-15 лет, так как у детей с лихорадкой вирусного происхождения АЦК в обычных дозах может вызывать синдром Рейе (Рея). Клинически синдром Рейе проявляется признаками острой печеночной недостаточности (развитием жировой инфильтрации печени.), быстро прогрессирующей энцефалопатией (вследствие отека головного мозга): интоксикацией, нервно-психическими расстройствами и нарушением сознания вплоть до развития комы. Летальность очень высока: погибает каждый второй-третий ребенок.

Синдром Рейе возникает обычно через 4–5 дней от начала лечения вирусных заболеваний аспирином в обычных дозах. Преимущественно страдают дети дошкольного и младшего школьного возраста.

К другим опасностям применения АЦК относится развитие геморрагических осложнений и формирование «аспириновой» астмы. Так как ацетилсалициловая кислота ингибирует ЦОГ, активируется липоксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты — образование лейкотриенов, которые, в частности, повышают тонус бронхов.

У новорожденных салицилаты могут вытеснять билирубин из его связи с альбумином, что способствует развитию билирубиновой энцефалопатии.

Другие побочные эффекты АЦК и других НПВС:

Со стороны ЖКТ – гастропатии и желудочно-кишечные расстройства. Не только в связи с прямым раздражающим действием, которое можно уменьшить применением кишечнорастворимых форм. Но, В связи с угнетением продукции про­стагландинов Е₂ и I₂, которые обладают гастропротекторными свой­ствами, все НПВС в разной степени нарушают целостность слизис­той оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

У 30-40% больных, получающих НПВС, отмечаются диспептические расстройства (тошнота, чувство диском­форта в области желудка), у 10-20% - эрозии и язвы желудка (ульцерогенное действие), у 2-5% - кровотечения и перфорации.

Особенность этих язв — их бессимптомность; случайно обнаруживают при гастроскопии, рентгено­скопии. Эрозии и язвы сопровождаются кровотечениями, которые усу­губляются в связи с антиагрегантными свойствами НПВС; возмож­на перфорация желудка.

В настоящее время выделен специфический синдром - НПВС-гастродуоденопатия.Он лишь отчасти связан с локальным повреждающим влиянием НПВС (большинство из них - органические кислоты) на слизистую, а, в основном, обусловлен системным действием препаратов. Поэтому гастротоксичность может иметь место при парентеральном или ректальном введении НПВС.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: