Тема: Молекулярные основы, механизмы и симптоматика гемофилий.

План лекции. 1. Общая характеристика гемофилий;

2. Виды и механизмы гемофилий;

3. Молекулярные основы гемофилий;

4. Клиника и лечение гемофилий.

Гемофили́я — редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением коагуляции (процессом свёртывания крови); при этом заболевании возникают кровоизлияния в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанные, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. При гемофилии резко возрастает опасность гибели пациента от кровоизлияния в мозг и другие жизненно важные органы, даже при незначительной травме. Больные с тяжёлой формой гемофилии подвергаются инвалидизации вследствие частых кровоизлияний в суставы (гемартрозы) и мышечные ткани (гематомы). Гемофилия относится к геморрагическим диатезам, обусловленным нарушением плазменного звена гемостаза (коагулопатия).

Гемофилия появляется из-за изменения одного гена в хромосоме X. Различают три типа гемофилии (A, B, C).

· Гемофилия A (рецессивная мутация в X-хромосоме) вызывает недостаточность в крови необходимого белка — так называемого фактора VIII (антигемофильного глобулина). Такая гемофилия считается классической, она встречается наиболее часто, у 80—85 % больных гемофилией. Тяжёлые кровотечения при травмах и операциях наблюдаются при уровне VIII фактора — 5—20 %.

· Гемофилия B (рецессивная мутация в X-хромосоме) недостаточность фактора плазмы IX (Кристмаса). Нарушено образование вторичной коагуляционной пробки.

· Гемофилия C (аутосомный рецессивный, либо доминантный (с неполной пенетрантностью) тип наследования, то есть встречается как у мужчин так и у женщин) недостаточность фактора крови XI , известна в основном у евреев-ашкеназов. В настоящее время гемофилия С исключена из классификации, так как её клинические проявления значительно отличаются от А и В.

Симптомы. Ведущими симптомами гемофилии А и В являются повышенная кровоточивость с первых месяцев жизни; подкожные, межмышечные, субфасциальные, забрюшинные гематомы, обусловленные ушибами, порезами, различными хирургическими вмешательствами; гематурия; обильные посттравматические кровотечения; гемартрозы крупных суставов, с вторичными воспалительными изменениями, которые приводят к формированию контрактур и анкилозов.

Обычно болезнью страдают мужчины (наследование, сцепленное с полом), женщины же обычно выступают как носительницы гемофилии и могут родить больных сыновей или дочерей-носительниц. Всего в мире задокументировано порядка 60 случаев гемофилии (типа A или B) у девочек. В связи с тем, что современная медицина существенно продлевает среднюю продолжительность жизни больных гемофилией, то определённо можно сказать, что случаи гемофилии у девочек будут встречаться всё чаще. Кроме того, примерно в 15-25 % случаев обследование матерей мальчиков, страдающих гемофилией, не выявляет указанных мутаций генов^{[источник не указан 1034 дня]}, что означает появление мутации в момент формирования родительской половой клетки. Таким образом, гемофилия может появляться и при отсутствии среди родителей носителей её генов.

Наиболее распространённое заблуждение о гемофилии — это то, что больной гемофилией может истечь кровью от малейшей царапины, что неверно. Проблему составляют крупные ранения и хирургические операции, удаление зубов, а также спонтанные внутренние кровоизлияния в мышцы и суставы, обусловленные, по-видимому, уязвимостью стенок сосудов у больных гемофилией.

Самой известной носительницей гемофилии в истории была королева Виктория; по-видимому, эта мутация произошла в её генотипе de novo, поскольку в семьях её родителей страдающие гемофилией не зарегистрированы. Теоретически, это могло бы произойти и в том случае, если бы отцом Виктории являлся в действительности не Эдуард Август, герцог Кентский, а какой-либо другой мужчина (больной гемофилией), однако никаких исторических свидетельств в пользу этого не существует. Гемофилией страдал один из сыновей Виктории (Леопольд, герцог Олбани), а также ряд внуков и правнуков (родившихся от дочерей или внучек), включая российского царевича Алексея Николаевича. По этой причине данное заболевание получило такие названия: «викторианская болезнь» и «царская болезнь». Также иногда в царских фамилиях для сохранения титула допускались браки между близкими родственниками, отчего частота встречаемости гемофилии была выше. Есть еще не подтвержденные факты о том , что болезнь гемофилии присутствовала у известного драматурга Н.В. Гоголя.

Для диагностики гемофилии применяется: коагулограмма, определение времени свёртываемости, добавление образцов плазмы с отсутствием одного из факторов свёртывания.

Хотя болезнь на сегодняшний день неизлечима, её течение контролируется с помощью инъекций недостающего фактора свёртываемости крови, чаще всего выделенного из донорской крови. Некоторые гемофилики вырабатывают антитела против замещающего белка, что приводит к увеличению необходимой дозы фактора или применению заменителей, таких как свиной фактор VIII. В целом современные гемофилики при правильном лечении живут столько же, сколько и здоровые люди.

На настоящий момент для лечения используются концентраты факторов свертывания как полученные из донорской крови, так и рекомбинантные (выращенные искусственным путём у животных).

Носительницы гена гемофилии на сегодня практически не имеют возможности заранее спланировать рождение больного или здорового ребёнка, за исключением, возможно, процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при соблюдении определённого ряда условий. Также, при соблюдении определённых условий, возможно диагностировать наличие гемофилии у плода с 8 недели беременности. Такое исследование можно провести в ряде медицинских учреждений России, однако самый большой опыт пренатальной диагностики гемофилии накоплен в НИИ акушерства и гинекологии им. Отта в Санкт-Петербурге.

Учёные для лечения использовали аденоассоциированные вирусы (AAV).

Принцип лечения заключается в вырезании мутированной последовательности ДНК с помощью фермента, носителем которого является AAV, и последующей вставке в это место здорового гена уже вторым вирусом AAV. Фактор свёртывания IX кодируется геном F9. Если исправить последовательность F9, то фактор свёртывания начнёт вырабатываться в печени, как у здоровой особи.

После генотерапии у мышей уровень фактора в крови вырос до нормы. За 8 месяцев не было выявлено никаких побочных эффектов.

Лечение проводится во время кровотечения:

· гемофилия А — переливание свежей плазмы, антигемофилийная плазма, криопреципитат;

· гемофилия В — свежезамороженная донорская плазма, концентрат фактора свёртывания;

· гемофилия С — свежезамороженная сухая плазма.

Далее проводится симптоматическое лечение.

Методы лабораторной диагностики свертывающей системы крови:

· Тромбоэластография

· Тест генерации тромбина (тромбиновый потенциал, эндогенный тромбиновый потенциал)

· Тромбодинамика

· Тест протромбинового времени (или Протромбиновый тест, МНО, ПВ)

· D-димер (анализ на уровень D-димера)

· Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)

Контрольные вопросы:

1. Общая характеристика гемофилий;

2. Виды и механизмы гемофилий;

3. Молекулярные основы гемофилий;

4. Клиника и лечение гемофилий.

Лекция № 14

Тема: Шизофрения и молекулярные основы. Течение и профилактика.

План лекции. 1. Общая характеристика шизофрений;

2. Молекулярные основы шизофрений;

3. Течение и профилактика шизофрений.

Симптомы

Первые признаки болезни шизофрении, как правило, возникают в подростковом или раннем взрослом возрасте. Однако начало недуга возможно также и у людей старше 40 лет.

Риску развития недуга подвержены и мужчины, и женщины. У мужчин первые симптомы шизофрении обычно появляются в более раннем возрасте. Женщины же сталкиваются с подобным позднее.

Начальные признаки, симптомы шизофрении варьируются в зависимости от конкретного человека. Но, как правило, они классифицируются следующим образом:⁵

Позитивная симптоматикашизофрении (например, галлюцинации, навязчивые идеи, беспорядочное мышление и возбуждение). У здоровых людей обычно отсутствует и считается ‘дополнительной’, возникшей в результате заболевания.

Негативные симптомышизофрении можно рассматривать как утрату или отсутствие нормальных черт характера и способностей человека. Например, отсутствие целеустремленности или инициативы, эмоциональной отзывчивости, энтузиазма, социального взаимодействия. Этими психологическими способностями обладает большинство людей, однако у пациентов, отмечающих у себя первые признаки проявления шизофрении, они в определенной степени ‘утрачиваются’.

Аффективные изменения. Ранние признаки шизофрении, которые могут влиять на настроение. Ннапример: депрессия, тревога, чувство одиночества или мысли о самоубийстве.

Когнитивные ранние симптомы шизофрении включают трудности концентрации внимания и проблемы с памятью, например: недостаток внимания, замедленное мышление, отсутствие адекватной оценки (понимания и признания) своего состояния.

У людей, страдающих таким недугом, как шизофрения, симптомы и признаки могут наблюдаться в виде функциональных нарушений в одной или нескольких важнейших сферах жизнедеятельности. Например, речь идет о таких межличностных отношениях, как работа или учеба, семейная жизнь, общение и самообслуживание.

Отвечая на вопрос, как определить шизофрению, можно отметить, что у большинства людей, страдающих недугом, в течение жизни наблюдаются несколько психотических эпизодов (периодов, когда чаще проявляются позитивные проявления). Позитивные симптомы, с течением времени, как правило, изменяются и могут усугубляться при рецидивах заболевания и ослабляться во время ремиссии. В промежутках между психотическими эпизодами люди, знающие, как проявляется шизофрения, могут жить относительно нормальной жизнью и выглядеть эмоционально нормальными и уравновешенными. Вместе с тем, после первого эпизода часто появляются негативные симптомы. Зная, какие признаки шизофрении существуют, следует учитывать, что они могут в течение длительного времени сохраняться и усугубляться впоследствии. Продолжительное или рецидивирующее течение заболевания называют хроническим. Для большинства людей, страдающих недугом, важно знать, как распознать шизофрению вовремя. Поскольку такие больные нуждаются в долгосрочном лечении, которое, как правило, включает применение лекарственных средств. Какие бы болезнь шизофрения симптомы не проявила, главное – без промедления обратиться к грамотному специалисту.

Генетика

Поскольку трудно отделить вклад генетических факторов от воздействия окружающей среды, численные оценки обычно разнятся, однако близнецовые исследования говорят о высокой степени наследственной обусловленности заболевания. Предположительно, наследование носит сложный характер, с возможным взаимодействием нескольких генов, повышающим риск до критического значения либо вызывающим несколько патологических процессов, складывающихся в единый диагноз. Исследования указывают на неспецифичность обнаруживаемых генов риска шизофрении: они способны повышать вероятность развития других психотических заболеваний, таких как биполярное расстройство.

Согласно недавно полученным данным, редкие делеции и дупликации ДНК-последовательностей также связаны с повышенным риском развития шизофрении^[62]. Есть также данные о возможной связи полиморфизмов генаRELN и уровня его экспрессии с шизофренией.

В половине случаев генетически обусловленной шизофрении виноваты случайные мутации, которые отсутствуют в генах родителей больного.

Пренатальные факторы

Считается, что уже на раннем этапе нейронального развития, в том числе во время беременности, причинные факторы могут вступить во взаимодействие, обусловив повышенный риск будущего развития болезни. В связи с этим интересна обнаруженная зависимость риска шизофрении от сезона рождения: болезнь чаще наблюдается у рождённых зимой и весной (по крайней мере в северном полушарии). Получены свидетельства того, что пренатальные (дородовые) инфекции повышают риск, и это является ещё одним подтверждением связи заболевания с нарушениями внутриутробного развития. Также существует гипотеза об эпигенетической предрасположенности к шизофрении, обусловленной низким уровнем ацилирования определённых участков гистонов и метилирования ДНК. Обсуждается возможность коррекции этих нарушений посредством эпигенетической терапии.

Социальные факторы

Существует устойчивая корреляция риска шизофрении со степенью урбанизации местности. Ещё одним фактором риска является низкий социальный статус, в том числе бедность и миграция в связи с социальными трениями, расовая дискриминация, неблагополучие семьи, безработица или плохие условия проживания. Перенесённые в детстве издевательства и травмирующие переживания также фигурируют в качестве стимула к будущему развитию шизофрении. Считается, что на риск не влияет родительское воспитание, но свой вклад могут вносить нарушенные взаимоотношения, для которых характерно отсутствие поддержки. К социальным факторам риска шизофрении относится также одиночество.

Наркомания и алкоголизм

Шизофрению и наркоманию связывают сложные отношения, не позволяющие с лёгкостью отследить причинно-следственные связи. Убедительные свидетельства говорят о том, что у некоторых людей определённые наркотики способны вызвать болезнь либо спровоцировать очередной приступ. Однако возможно и то, что больные используют психоактивные вещества в попытке преодолеть негативные ощущения, связанные как с действием антипсихотиков, так и с самим заболеванием, ключевыми признаками которого считаются негативные эмоции, паранойя и ангедония, ведь известно что при депрессии и стрессе уровень дофамина понижается.Амфетамины и алкоголь стимулируют выброс дофамина, а избыточная дофаминергическая активность как минимум отчасти обусловливает психотическую симптоматику при шизофрении. Различные исследования показали что амфетамины увеличивают концентрацию дофамина в синаптическом пространстве, усиливая ответ постсинаптического нейрона. Дополнительным аргументом является доказанный факт обострения симптомов шизофрении под воздействием амфетаминов. Шизофрению может спровоцировать чрезмерное использование галлюциногенных и стимулирующих средств. Одно исследование говорит о возможной роликаннабиса в развитии психоза, однако авторы подозревают, что пропорциональное воздействие этого фактора невелико.

Психологические факторы

Множество психологических механизмов рассматривалось в качестве возможных причин развития шизофрении и поддержания этого состояния. Когнитивные искажения, выявляемые у пациентов и лиц из группы риска, особенно под воздействием стресса или в запутанных ситуациях, включают избыточное внимание к возможным угрозам, поспешные умозаключения, склонность к внешней атрибуции, искажённое восприятие социальной обстановки и ментальных состояний, трудности в различении внутренней и внешней речи, и проблемы с низкоуровневой обработкой визуальной информации и концентрацией внимания. Часть таких когнитивных особенностей могут отражать общие нейрокогнитивные нарушения памяти, внимания, решения проблем, исполнительных функций и социального познания, другие могут быть связаны с конкретными проблемами и переживаниями. Несмотря на типичную «сглаженность аффекта», проведённые недавно исследования говорят о том, что многие лица с диагнозом «шизофрения» очень эмоционально реагируют в особенности на стрессовые и негативные стимулы, и что подобная чувствительность может обусловливать предрасположенность к проявлению симптомов шизофрении и развитию самого заболевания. Есть основания предполагать, что содержание бреда и психотических переживаний может отражать эмоциональные причины заболевания, и что характер интерпретации человеком этих переживаний способен оказать влияние на симптоматологию. Возможно, развитие «безопасных привычек» в поведении во избежание воображаемых угроз способствует сохранению хронических бредовых идей. Методом получения дополнительной информации о психологических механизмах является наблюдение за воздействием терапии на симптомы.

Нейрональные механизмы

фМРТ и другие технологии визуализации позволяют исследовать отличия в характере активации мозга у больных шизофренией.

Нейровизуализация с помощью аппаратуры фМРТ и ПЭТ работы мозга при шизофрении указывает на функциональные отличия, затрагивающие чаще всего фронтальные и височные доли, а также гиппокамп. Эти отличия связывают с нейрокогнитивными нарушениями, часто отмечаемыми при шизофрении, однако трудно отделить возможный вклад в эти нарушения, связанный сантипсихотическими препаратами, которыми лечились почти все пациенты, принимавшие участие в исследованиях.

Терапия и поддержка

Сама по себе концепция излечения от шизофрении остается объектом споров, поскольку не выработано общепринятого определения этого понятия, хотя в последние годы были предложены рациональные критерии ремиссии, легко применимые в исследованиях и в клинической практике, которые могут стать консенсусными, и существуют стандартизованные методики оценки, из которых общепринятой является шкала PANSS. Коррекция симптомов и повышение уровня функционирования представляются более реалистичными целями, нежели полное исцеление. Революционные изменения в терапии в 1950-х годах были связаны с внедрением хлорпромазина. В настоящее время получает всё большее признание модель восстановления, подчёркивающая надежду на улучшение, расширение возможностей и общественную интеграцию.

Большинство пациентов, страдающих шизофренией, могут лечиться амбулаторно большую часть времени. Даже в остром периоде болезни нередко возможно амбулаторное лечение. Преимущества амбулаторной и стационарной форм лечения должны быть тщательно взвешены, прежде чем будет принято решение. Госпитализация может потребоваться при тяжёлых эпизодах шизофрении. Она может быть добровольной или, если это позволяет местное законодательство в области охраны психического здоровья, недобровольной (препровождение в гражданском порядке).

В России недобровольная госпитализация регулируется Законом о психиатрической помощи. В ряде других стран была проведенадеинституционализация, что сделало редкостью долгое пребывание в больнице, хотя оно всё ещё возможно. Вслед за помещением в госпиталь либо вместо него в дело вступает поддержка, в том числе центры с открытым посещением, визиты районных групп по душевному здоровью или команд ассертивной терапии на дому, поддерживаемая трудозанятость и группы поддержки, руководимые самими пациентами.

Во многих странах за пределами западного мира решающее слово в терапии могут иметь местные сообщества и лечение может протекать менее формально. В действительности в этих странах результаты терапии могут быть лучше, чем на Западе. Причины такой статистики неясны, с целью их выяснения в настоящее время проводятся кросс-культурные исследования.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском по сайту: